7月15日晚，中山大学生命科学学院邝栋明教授、魏瑗副教授团队在《细胞》（Cell）期刊发表题为“Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL”的研究论文。

研究系统揭示了葡萄糖限制通过外泌体-免疫调控轴影响肺部转移前微环境的机制，并提出了代谢与免疫联合干预的潜在治疗策略。

葡萄糖代谢是支撑肿瘤快速增殖的核心能量来源。近年来，抑制糖代谢（如低碳水化合物饮食）逐渐成为一种被广泛关注的潜在抗肿瘤策略。然而，在肿瘤治疗中，仅控制肿瘤生长并不能有效改善患者预后，远处转移才是导致高死亡率的根本原因。

葡萄糖剥夺对细胞而言是一种重要的代谢应激。一个关键问题是：在限制葡萄糖代谢的过程中，是否可能诱导肿瘤细胞向更具侵袭性的表型演化？ 近年来研究提示，靶向葡萄糖代谢不仅影响肿瘤能量供给，也可能激活多种应激反应，改变肿瘤微环境组成，特别是影响免疫调控机制。然而，目前尚缺乏系统研究探讨糖代谢干预对远端免疫环境和转移前生态位形成的影响。

研究首先分析了15种肿瘤类型的大规模患者数据，发现葡萄糖代谢活性较低的患者术后两年内复发风险显著升高。在肝癌患者中，术后发生肺转移者的肿瘤组织葡萄糖代谢显著低于未转移者。

在多种小鼠肿瘤模型中，研究者进一步证实，无论是通过低碳水化合物饮食还是遗传干预降低肿瘤糖代谢水平，均显著增强肺转移倾向。需要强调的是，转移增加并非由于葡萄糖剥夺增强了肿瘤细胞自身的迁移能力，而是葡萄糖代谢缺陷的细胞通过“旁观者效应”促进邻近代谢正常肿瘤细胞的转移能力。

研究显示，葡萄糖剥夺诱导肿瘤细胞内质网应激，激活E3泛素连接酶HRD1，促进TRAIL在K63位点的泛素化修饰，并通过ESCRT复合体将其包装入外泌体。该类外泌体携带的TRAIL释放至肺部后，可诱导PVR⁺巨噬细胞极化，进而通过PVR–TIGIT轴耗竭肺部NK细胞功能，从而建立有利于肿瘤定植的免疫微环境。

在多个动物模型中，阻断TIGIT可显著降低肺部转移负担，且对原位肿瘤生长亦有抑制作用，提示TIGIT可能成为代谢应激相关转移的干预靶点。

研究还发现，血浆外泌体中TRAIL的表达水平可作为预测肝癌术后肺转移的有效生物标志物，其敏感性和特异性优于传统的AFP及肿瘤体积指标，未来有望应用于转移高风险患者的早期筛查与精准管理。

该研究从临床现象出发，结合多组学与体内实验证据，系统揭示了葡萄糖限制可通过外泌体-免疫轴重塑远端免疫环境、促进转移的机制，并提出TIGIT通路作为联合干预靶点，具有重要的基础研究价值和临床转化潜力。

该研究结果提示，在肿瘤治疗或预防中，应谨慎评估代谢干预的系统性影响。对于肿瘤患者而言，过度“控糖”可能带来转移风险；对于尚未确诊但存在潜在病灶的个体而言，极端的低碳水饮食亦可能为肿瘤转移创造条件。

中山大学生命科学学院邝栋明教授、魏瑗副教授为文章通讯作者，吴财源博士、黄春祥博士、中山大学肿瘤防治中心劳向明主任医师为共同第一作者。海军军医大学东方肝胆外科医院陈磊教授、中国科学技术大学刘连新教授、中山大学郑利民教授等为该研究提供了重要支持。

相关论文信息

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.027