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12/20

2025

一次奇思妙想,让免疫荧光技术造福人类

Mitchell Leslie | 撰文齐 萱 | 翻译1939年夏天,对许多人而言,是去海滩休闲、探访亲友或在国家公园徒步的好时机。而阿尔伯特·库恩斯(Albert Coons)却将时间花在了观察尸检上,思考着白血病以及当时细菌感染的常见并发症——风湿热等疾病。此时,这位27岁的年轻人刚在马萨诸塞州总医院完成了为期两年的实习医师工作,正等待前往波士顿市立医院担任助理住院医师。六个月的假期结束后,他前往柏林,他有一位朋友在当地的一家医院担任病理学家。两人经常聚在一起探讨科学和医学问题。库恩斯回忆说,他还将很多时间用于“阅读或沉思”。有一天,他开始思索风湿热患者心脏中生长的微小结节。医生们怀疑,当一种未知的细菌分子引发免疫反应时,这些结节就会形成。然而,要验证这一假设,他们需要确认引发反应的分子(即抗原)是否隐藏在病变组织中。库恩斯在医学培训期间研究过抗体,他灵机一动,想到可以用一种带有彩色分子的抗体来标记抗原。原发性免疫荧光的基本概念示意图库恩斯将这个想法告诉了他的病理学家朋友,但朋友对此不以为然。“我觉得他认为这不可行,”库恩斯回忆道。然而,这一灵感催生了一种名为免疫荧光的技术,该技术后来成为诊断和研究的主要支柱,当时在哈佛医学院的库恩斯也因此获得了1959年的阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。免疫荧光技术涉及将荧光化合物附着在抗体上,从而创建出分子定位信标。抗体与抗原(通常是一种蛋白质)结合,并发出信号,表明其在细胞、组织或器官中的存在。“我们每天都在实验室使用这项技术,”密歇根大学医学院免疫组织学实验室的技术总监史蒂文·赫里卡伊(Steven Hrycaj)说道,该实验室每年分析约15万份患者样本。“它挽救了生命。”赫里卡伊表示,免疫荧光技术的基本原理几乎没有改变。“库恩斯所做的几乎与我们如今所做的完全一样。”但近年来,研究人员也为这项技术开发了新的应用,并拓展了其功能。例如,外科医生已利用免疫荧光技术来界定肿瘤的边界,使其更易于切除。现在免疫荧光技术不再局限于单一颜色,而是提供了一系列颜色选择,从而能够检测多种蛋白质。“我们可以在单个样本上检测60种不同的抗体,”匹兹堡大学的外科病理学家阿图尔·辛吉(Aatur Singhi)说道。科学家们也正在努力开发库恩斯这一创意的更多用途。神经母细胞瘤培养细胞的免疫荧光显微照片。荧光染料突出显示细胞核中的蛋白质(黄色)以及细胞骨架蛋白丝、微管蛋白(绿色)和肌动蛋白(蓝色)库恩斯称,他的这一见解“再明显不过了”。但斯坦福大学的免疫学家休·麦克德维特(Hugh McDevitt)曾撰写一篇对库恩斯职业生涯的赞赏文章,他表示,库恩斯低估了自己的成就。考虑到1939年科学家们对抗体了解甚少,“在抗体分子上添加可见标记的概念似乎既大胆又新颖。”然而,将这一概念转化为实用的实验室技术却并非易事,库恩斯在1939年晚些时候回到美国后便深有体会。一方面,他的临床工作占据了他大部分时间。库恩斯偶尔进入实验室时,他尝试将彩色分子与抗体结合的努力都失败了。在获得一个研究奖学金、摆脱临床工作后,他才开始取得进展。库恩斯成功地将彩色分子附着在抗体上,并用它们来标记细菌。但结果令人失望,因为“在显微镜下,这些生物体只是呈现出淡淡的粉红色,”他回忆道,“用这种强度的颜色,根本无法在组织中找到少量的抗原。”为了增强抗体的荧光效果,库恩斯联系了哈佛大学的一位有机化学家,后者建议他“‘下楼去和地下室里的两位研究人员谈谈,他们已经在将荧光化合物与蛋白质结合了。’”库恩斯与这两位研究人员合作,将一种在紫外光下发出蓝色荧光的分子附着在能识别某些细菌表面抗原的抗体上。当科学家们将标记的抗体添加到细菌样本中时,这些微生物“在紫外光下呈现出明亮的荧光,”库恩斯写道。1941年的一篇论文介绍了他们的研究成果。但这只是第一步,库恩斯希望能在患者样本中检测抗原。然而,在紫外光下,组织自然会产生一种蓝色荧光,掩盖了标记抗体的信号。为了解决这个问题,他和同事们换用了一种新的标记物——一种能发出绿色荧光的化合物,这种化合物能在人体自然的蓝色背景下脱颖而出。他们还请来了一位哈佛大学的化学专业研究生来合成这种化合物。在给抗体装备上这种分子后,研究人员表明,他们能够在小鼠组织中定位细菌。当他们取得这一突破时,美国已卷入了第二次世界大战。库恩斯很快以医生的身份加入了军队。他在横跨全国的火车上撰写了描述团队研究成果的论文,以便能够前往南太平洋执行任务。一位同事将论文提交给了一家期刊,但库恩斯承认,直到1943年,当期刊的副本“在澳大利亚布里斯班送到我手中时,我正准备登船前往北部的巴布亚新几内亚”,他才得知论文的发表情况。库恩斯在美国陆军担任了四年的病理学家和医院实验室服务主任。1946年回到哈佛后,他希望继续开展免疫荧光技术的研究。之前实验的试剂仍存放在校园的冰箱里,但由于他的化学同事都不愿意制作他所需的荧光标记物,他不得不自己学习合成。库恩斯与不同的研究人员合作,对这项技术进行了微调,并在1950年和1951年发表的研究中展示了其威力。例如,团队表明,免疫荧光技术可以检测小鼠体内的病毒。库恩斯很快转而研究人体如何产生抗体。在后来的岁月里,免疫荧光技术因其特异性、分辨率和简便性而在世界各地的诊断实验室中占据了一席之地。赫里卡伊表示,他的实验室每天对大约20个样本进行这项检测。赫里卡伊说,免疫荧光技术并非从组织样本中做出诊断的唯一选择。病理学家通常更喜欢一种名为免疫组织化学的类似技术——该技术涉及用与非荧光分子结合的抗体来标记抗原——因为它更快且更便宜。使用免疫组织化学技术,只需一台标准的明场显微镜即可观察组织样本的切片,而免疫荧光技术则需要更昂贵的荧光或共聚焦显微镜。尽管如此,免疫荧光技术仍是诊断某些肾脏和皮肤疾病等病症的首选方法。“当我们需要寻找非常敏感的东西,并且需要进行量化时,免疫荧光技术就大放异彩了,”辛吉说道。不过,他表示,免疫荧光技术成本较高且需要专门的设备,这使一些诊所望而却步。成纤维细胞的免疫荧光显微照片;细胞核呈紫色,微管呈红色最近的进展提高了免疫荧光技术的诊断价值。库恩斯和他的同事们一次只能检测一种抗原。一种名为多重免疫荧光的新技术于过去十年间问世,它可以使用不同的抗体同时定位多种抗原,每种抗体都带有独特的颜色。辛吉表示,这种能力对患者来说非常重要,因为病理学家可以从小的组织样本中提取更多信息。“免疫荧光的未来在于多重检测,”他说道。出于与临床医生相同的许多原因,科学家们也在工作中采用了免疫荧光技术。“在研究中,它是标准方法,”赫里卡伊说道。这项技术之所以具有启发性,是因为它可以确定特定蛋白质的位置、数量以及它们之间的相互作用——这些信息对于细胞生物学家、神经科学家、免疫学家、癌症生物学家和其他研究人员来说至关重要。与二维的免疫组织化学不同,免疫荧光技术可以使研究人员在三维空间中分析蛋白质的分布,从而更清晰地了解组织的结构和功能。范德比尔特大学医学中心的埃本·罗森塔尔(Eben Rosenthal)等研究人员为免疫荧光技术开发了新的应用。“我们已经将其推进到了下一个合理的阶段,那就是将其应用于患者,”同时也是头颈外科医生的罗森塔尔说道。大约20年前,罗森塔尔和他的团队开始测试注射荧光抗体是否可以通过标记肿瘤边缘来帮助外科医生,因为肿瘤边缘往往难以与健康组织区分开来。这些研究以及其他科学家的研究表明,这项技术可能有益。罗森塔尔表示,使用免疫荧光技术,“你可以在手术室实时识别癌症”,一些外科医生也使用这项技术来指导手术刀的操作。罗森塔尔和他的同事们目前正在努力确定免疫荧光技术是否可以帮助医生选择接受免疫检查点抑制剂治疗的患者,并微调这些基于抗体的癌症治疗的剂量。检查点抑制剂在十多年前首次获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,得克萨斯大学MD安德森癌症中心的詹姆斯·艾利森(James Allison)因此获得了2015年拉斯克-德贝基临床医学研究奖,并分享了2018年诺贝尔生理学或医学奖。罗森塔尔表示,研究人员仍未确定这些治疗的最佳剂量。“令人惊讶的是,我们认为这是精准医疗,但我们给每个人都使用相同剂量的抗体。”他表示,确定最有效的剂量尤为重要,因为这些药物每剂的成本约为1万美元。尽管检查点抑制剂对20多种癌症有效,并能治愈一些患者,但只有约20%的接受者能从中受益。罗森塔尔和他的同事们希望提高这一比例。他们之前使用荧光标记抗体的研究表明,这些药物往往无法在肿瘤中均匀分布。“有些区域药物无法到达,”他说道。今年,研究人员启动了一项临床试验,以确定修改药物剂量是否能使药物分布更加均匀。参与者均为头颈部癌症患者,他们将接受不同剂量的检查点抑制剂帕尼单抗以及一种改良版的荧光标记抗体。在手术切除肿瘤后,罗森塔尔和他的同事们将测量样本中的荧光强度,以确定帕尼单抗在癌组织中的渗透程度,从而推断出最有效的剂量。罗森塔尔表示,如今患者接受的是他们所能承受的最高剂量,但这种药物“可能在最大耐受剂量的二分之一或三分之一时就能发挥作用”,这可能会减少副作用并提高治疗效果。麦克德维特指出,库恩斯性格腼腆,“对于自己的方法取得了如此广泛的成功,他仍感到有些惊讶,甚至有些尴尬。”库恩斯写道,他之所以能提出自己的标志性想法,是因为他做了大量的知识储备,并且有时间让“潜意识发挥作用”。他写道,通往创造性突破的道路是“首先,用事实充实头脑,并为之奋斗;然后是潜伏期;最后,突然领悟到解决方案。”原文链接https://laskerfoundation.org/albert-coonss-bright-idea/

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12/06

2025

刘如谦:希望个性化基因治疗帮助1000名患者

导读刘如谦是博德研究所核心成员、基因编辑先驱,同时担任理查德.默金教授(Richard Merkin Professor )及默金医疗转化技术研究所所长。 除博德研究所的职务外,他还担任哈佛大学托马斯 ・ 达德利 ・ 卡伯特自然科学教授及霍华德 ・ 休斯医学研究所( HHMI )研究员。 作为碱基编辑技术和先导编辑技术的发明人,刘如谦提出了一个框架,有望在 2030 年前利用个性化基因编辑疗法治疗 1000 名患者。潘展 | 翻译2025年5月,研究人员宣布,一名出生时无法正常代谢膳食蛋白质的男婴K・J・马尔登(K.J.Muldoon)成为首位接受定制化基因编辑疗法治疗的患者。该疗法基于博德研究所核心成员刘如谦实验室研发的技术,是一系列新型药物中首个进入测试阶段的疗法——这类药物通过修复患者特有的基因拼写错误来治疗罕见病。治疗马尔登的团队由费城儿童医院和宾夕法尼亚大学(U.Penn)的医师科学家基兰・穆苏努鲁(Kiran Musunuru)与丽贝卡・阿伦斯-尼克拉斯(Rebecca Ahrens-Nicklas)共同领导。马尔登所接受的治疗部分疗法基于碱基编辑技术——这是刘如谦团队于2016年开发的一种基因编辑技术,可直接将单个DNA碱基对转换为另一种碱基对。另有部分疗法则采用先导编辑技术——刘如谦团队2019年率先研发出该技术,能够实现各类小型DNA修正。目前,这两类技术已进入至少19项临床试验,其中7项试验已公布临床结果。所有结果均显示,碱基编辑或先导编辑为患者带来了获益。如今,马尔登的健康状况良好,刘如谦及该领域的其他研究者希望能复制这一成功。他们计划借助科学、医学、监管及生产领域的创新,实现马尔登所接受的这类按需基因疗法的规模化生产,使其成为危及生命的罕见遗传病的标准治疗方案。为深入了解相关情况,刘如谦进行了对话。问:能否介绍一下男婴马尔登的情况?您实验室的研究对此有何贡献?刘如谦:马尔登出生时患有一种严重的遗传病,病因是单个碱基的基因突变导致肝脏无法正常清除血液中的氨,进而使氨蓄积至有毒水平,甚至可能致命。患有这种疾病的婴儿中,约有一半无法存活过婴儿期,即便存活,也往往会遭受长期脑损伤。治疗马尔登的工作是一场众人协作的攻坚战,涉及众多研究者,由基兰・穆苏努鲁(Kiran Musunuru)和丽贝卡・阿伦斯-尼克拉斯(Rebecca Ahrens-Nicklas)共同牵头。我实验室的贡献在于研发了碱基编辑技术——正是这项技术使修正马尔登的基因突变成为可能;同时,我们还向基兰和丽贝卡推荐了碱基编辑器的特定组件,这些组件最终被用于治疗马尔登。我们之所以能研发出碱基编辑技术,离不开美国国立卫生研究院(NIH)的关键资助,以及哈佛大学和博德研究所的研究者与合作者提供的资源、支持和专业知识。参与治疗的团队展开了一场与时间赛跑的壮举,他们在不到7个月的时间里完成了以往可能需要7年才能完成的工作。这一史无前例的成就包括:诊断出马尔登的特定基因突变、构建该疾病的小鼠模型、确定最优碱基编辑器、进行全面的安全性分析、与丹纳赫公司合作生产治疗药物、开展毒性研究,以及获得美国食品药品监督管理局(FDA)对该试验的批准。治疗结果堪称重大成功。在接受碱基编辑器注射(该编辑器修正了其肝细胞中单个碱基的拼写错误)后,马尔登的血氨水平降至婴儿正常范围的上限。如今,他已能耐受膳食中的蛋白质,并且达到了该疾病患者通常无法实现的发育里程碑。尽管医生们对过早使用“治愈”一词持谨慎态度,但这对马尔登的家人及所有参与者而言,都是一场胜利。问:您实验室研发的另一项基因编辑技术——先导编辑,近期是否取得了成功?刘如谦:是的。在近期另一项令人振奋的医学里程碑事件中,我参与联合创立的先导医学公司的科学家宣布,首次使用先导编辑药物治疗了一名人类患者。该患者是一名18岁青年,因DNA中缺失两个碱基而患有免疫缺陷。研究人员利用先导编辑技术,将缺失的两个碱基插入其造血干细胞中,再将这些干细胞移植回他的骨髓。治疗成功恢复了他免疫系统中缺失的功能,目前第二名患者也已接受治疗,且编辑效率更高(达90%)。碱基编辑与先导编辑技术共同构成了强大的工具,有望为更多患者带来基因治疗方案。问:马尔登并非首位接受碱基编辑疗法的患者,为何他的病例意义重大?又为何其治疗方案难以复制?刘如谦:确实,2022年,艾莉莎・塔普利(Alyssa Tapley)成为首位接受碱基编辑疗法的人类患者,该疗法用于治疗她危及生命且对其他治疗无响应的T细胞白血病。医生提取了捐赠者的T细胞,对其进行了三次精准的碱基编辑,改造后的T细胞能够攻击白血病细胞,同时不损伤健康细胞。在输注编辑后的细胞后,治疗迅速清除了她体内的癌细胞,如今她已保持无癌状态超过三年。该疗法做为“现成可用型”的治疗方案,在同一试验中,对其他T细胞白血病患者也显示出潜力。而马尔登的情况则不同,他携带一种独特的基因突变,导致肝细胞功能异常,因此需要一种个性化的、独一无二的疗法。此外,该疗法需直接递送至其体内的肝细胞,这一目标通过将碱基编辑器包裹在脂质纳米颗粒中实现,这种递送系统的原理与为数十亿人递送新冠疫苗的系统类似。他所接受的定制化治疗,源于多个团队前所未有的协作与协同,但该疗法是为修正马尔登的特定突变而设计的,可能永远不会用于治疗其他人。对于全球每年出生的1000万名患有罕见遗传病的婴儿而言,这种“全力以赴”的治疗模式目前既不可行,也不具备商业可行性。问:我们如何才能跳出这种“英雄式”的单次治疗模式,让个性化基因治疗成为标准治疗方案?刘如谦:首先,有一点必须铭记,所有这些进展都源于公共资金对基础科学的投入。没人能预料到,对细菌中重复DNA序列的研究,最终会催生出能挽救婴儿生命的药物——但事实确实如此。要充分发挥这些发现的潜力,我们必须继续这类投入。目前正在进行的19项碱基编辑和先导编辑临床试验中,在美国境外开展的试验数量超过了美国境内——尽管这些核心编辑技术均诞生于美国。这在一定程度上反映出其他国家对这些技术的投入力度更大,且启动临床试验的监管壁垒更低。当前的挑战在于,即便科学层面取得成功,也无法保证存在一条经济可行的路径将这些新药送达有需要的患者手中。但我相信,凭借合理的框架和适当的支持,到2030年,我们至少能利用个性化基因治疗帮助1000名患者。这不仅能改变患者的生活,还能为医疗体系节省数十亿美元。这些资金原本用于控制症状,而通过修复疾病根源,这些症状完全可以得到缓解。要实现这一目标,我们需要一套全新的药物研发与审批体系。问:这套体系可能具备哪些特征?刘如谦:我们中部分人提议建立国家介入遗传学中心——这是一类获得FDA认证的卓越中心,其建立需要大量的组织协调与支持。这类中心应包含五大核心部分:用于识别并优化基因编辑工具及其递送载体的快速诊断与治疗研发平台;可快速运作且适用于小规模生产的化学、生产与控制(CMC)能力;用于开展细胞、啮齿动物、非人灵长类动物或虚拟毒理学评估的平台;重要的是,针对仅涉及少数患者的临床试验,需基于“适应性监管”原则——即根据现有数据和获益-风险比,制定简化的临床试验审批路径。最后,用于共享上述资源、以及由此产生的宝贵临床前和临床数据所需的资源与数据共享平台。全球每年有1000万名婴儿出生时患有10000种罕见遗传病中的某一种,从原理上讲,其中许多疾病如今已可通过基因药物治疗。我们应当能够构建一个模块化系统,将个性化基因编辑打造为可扩展的基础设施。这是实现终极目标的重要一步,让每一位被诊断出患有罕见遗传病的患者都能及时获得挽救生命的治疗。通过这一努力所获得的洞见,将推动未来多轮治疗领域的创新,同时也有助于在可预见的未来巩固美国在基因医学领域的领先地位。原文链接https://www.broadinstitute.org/news/qa-one-scientists-bold-vision-make-demand-treatments-routine-life-threatening-rare-genetic

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11/28

2025

陈列平、潘多加等5位华人,当选美国国家医学院院士

潘展 | 整理最近,美国国家医学院(National Academy of Medicine, NAM)在2025年度会议上宣布,本次共选举产生90名常规成员和10名国际成员。当选该学院成员被视为健康与医学领域的最高荣誉之一,以表彰那些在专业领域取得杰出成就并致力于服务社会的个人。美国国家医学院院长维克多・J・邹(Victor J.Dzau)表示:“我非常荣幸地欢迎这些杰出的健康与医学领域领导者及研究者加入美国国家医学院。他们在应对公共卫生挑战、引领重大科学发现、改善医疗服务、推进卫生政策以及解决健康公平问题方面展现出卓越能力,这将极大增强我们共同应对当下最紧迫健康挑战的实力。”新成员由现任成员通过特定评选流程选出,该流程旨在表彰那些为医学科学、医疗服务和公共卫生事业发展作出重大贡献的个人。此次新当选成员加入后,美国国家医学院的总成员人数已超过2500人,其中包括200 多名国际成员。值得一提的是,新增选的100人中共有5位华人或中国人,包括陈列平、潘多加等。陈列平(Lieping Chen),医学博士、哲学博士,康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学免疫生物学、肿瘤内科学与皮肤病学教授,表彰其在癌症免疫学与免疫治疗领域的基础性贡献,深化了对癌症如何逃避免疫监测的理解。他直接参与了开创性临床试验,这些试验确立了PD-1通路抗体阻断剂在癌症治疗中的基石地位。潘多加(Duojia Pan),哲学博士,得克萨斯州达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心福阿德・A・与瓦尔・伊姆・巴绍尔生理学杰出讲席教授、生理学系成员,霍华德・休斯医学研究所研究员,表彰其发现调控组织生长的Hippo信号通路。他的实验室阐明了Hippo通路的关键组成部分,并证实该通路在器官大小控制、肿瘤发生及组织再生中的保守性功能。此外,他还阐明了调控雷帕霉素靶蛋白(TOR)的TSC1与TSC2的功能。丁燕萍(Alice Y.Ting),哲学博士,加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学遗传学系、生物学系教授,化学系兼任教授。表彰其在开发用于检测、操控与发现活细胞内生化事件的分子技术方面发挥的领导作用。她开创了邻近标记技术,该方法可在活体样本中以纳米级精度绘制空间蛋白质组与转录组图谱。此外,丁燕萍还研发了电子显微镜标记物、工程化荧光素连接酶及钙整合器。汪立宏(Lihong Wang),哲学博士、理学硕士,加利福尼亚州帕萨迪纳市加州理工学院布伦医学工程与电气工程教授,安德鲁与佩吉・陈医学工程领导力讲席教授,安德鲁与佩吉・陈医学工程系及电气工程系医学工程执行主任。表彰其在3D 光声断层扫描技术的研发、临床转化与商业化方面的开创性工作。该技术实现了从细胞器到生物体的高分辨率多尺度成像,推动了癌症、脑部疾病等人类疾病的研究、诊断与术中检测,对生物医学研究与临床实践产生重大影响。赫捷(Jie He),医学博士、哲学博士,中国北京市国家癌症中心主任,中国医学科学院肿瘤医院院长,中国科学院院士。表彰其在癌症研究、公共卫生与临床诊疗领域的变革性贡献:这些贡献显著改善了全球四分之一人口的癌症预后,为全球肿瘤学设定新基准。在其领导下,中国癌症五年生存率从21世纪初的30.9% 提升至2021年的43.7%,在人类历史上人口最多的时期实现了癌症防治(预防、诊断、治疗)领域的空前进步。美国国家医学院前身为1970年由美国国家科学院设立的医学研究所,其核心使命是解决健康、科学、医学及相关政策领域的关键问题,并推动各领域采取积极行动。该学院与美国国家科学院、美国国家工程院携手合作,为美国提供独立、客观的分析与建议,同时开展各类活动以解决复杂问题、为公共政策制定提供参考。此外,美国国家科学、工程与医学院还致力于推动教育与科研发展、表彰在知识领域作出杰出贡献的个人、提升公众对科学(Science)、技术(Technology)、工程(Engineering)、数学(Mathematics)及医学(Medicine)(简称STEMM)领域的认知。新当选成员需承诺自愿参与该学院组织的各项活动。原文链接:https://nam.edu/news-and-insights/100-new-members-elected-2025/

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10/31

2025

观舌象,识疾病:中国学者开发舌象表型AI平台

近日,《表型组学(英文)》(Phenomics)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所汪思佳、彭倩倩团队、张国庆团队和北京中医药大学陈建新团队题为“TonguExpert: A Deep Learning-Based Algorithm Platform for Fine-Grained Extraction and Classification of Tongue Phenotypes”的研究论文。该研究开发了一种基于深度学习的舌象表型自动化分析平台TonguExpert,可实现舌图片中舌体的精准识别、分割以及细粒度的舌象表型提取与分析,并构建了当前最大的公开舌象数据集,为舌诊的客观化研究和临床应用提供了重要工具。研究背景舌头的各种表型与人体健康状态息息相关。在中医理论中,舌质、舌苔、舌裂纹、舌齿痕等舌象表型被认为可以反映人体脏腑的气血盛衰变化,现代研究中也发现舌象与多种疾病密切相关。客观、精细地表征舌象,对于理解舌象与疾病的关联具有重要意义。传统的人工舌诊依赖医师经验判断,存在主观性强、特征描述粗糙等问题,因此,有必要开发客观、定量的舌诊方法。目前已有一些方法实现了舌色、舌裂纹等舌象的自动分类,但还存在一些局限性:首先现有技术的预测结果精度有限,且大多只关注了颜色、形态、纹理等特征中的一种或少数几种,不利于临床舌象的全面定义。其次,多基于小样本数据集或患者人群开发,往往只针对单一表型,限制了模型的泛化能力。此外,当前缺乏公开可用的舌象数据集,这限制了舌象自动化模型的比较和改进。针对上述问题,本研究基于5992例中国大规模健康人群数据,开发了一套舌表型自动识别和分类框架TonguExpert,该框架融合了多种深度学习算法,实现了全自动、细粒度的舌象表型提取,形成了一套通用的表型库,可推广到独立数据集中新舌象样本的预测。本研究还开发了一个在线分析平台(https://www.biosino.org/TonguExpert),支持舌象图像的自动分析与表型提取,并提供研究中使用的数据集与表型结果下载,促进舌象研究的标准化与共享。研究结果本研究开发了一套舌表型自动识别和分类框架,以舌象图片为输入,可实现从预处理到表型输出的一站式分析。如图1所示,TonguExpert首先识别图片中的舌体区域并从背景中分割出来。舌体区域图像经过反光点去除、苔质分离后,分别提取舌苔、舌质和全舌这三个全局表型的颜色、形状、纹理、以及神经网络特征。对于舌裂纹、舌齿痕等局部表型,则是先筛选出有裂纹或齿痕的舌体区域图像,再进行舌齿痕目标识别或舌裂纹目标分割,得到目标局部图像后,提取局部的颜色、形状、纹理、以及CNN网络特征。利用上述特征,结合感兴趣的舌象人工标签(如舌苔的白/浅黄/黄)和可解释的机器学习模型,可进一步预测分类舌象特征。图1 TonguExpert 分析全流程本研究首先提取了763个表型,包括355个全舌、舌质和舌苔的特征和408个舌裂纹和舌齿痕的特征。考虑到临床医生可能关注特定区域的舌象,研究还额外提供了5个舌区域(舌尖、舌中、舌根、舌两侧)的580个特征用于未来研究。最终,TonguExpert可从一张图片中提取多达1353个表型。这些表型构成了一套精确量化舌象的通用表型库。为评估这些表型在传统舌象分类任务中的预测性能,本研究以舌色、苔色、舌裂纹及舌齿痕的人工标注标签为对照,构建模型对相应分类进行预测。结果显示,该系统在所有四类舌象的预测中均表现出优异的性能(AUC范围为0.91至0.99),且所提取的特征具备良好的可解释性,支持其在中医舌诊客观化与标准化研究中的应用潜力。图2 舌色、苔色、舌裂纹和舌齿痕4种舌象的分类预测结果为了评估这套表型提取框架的泛化能力,研究人员在一个独立的舌腻苔数据集中用TonguExpert提取了表型并预测舌腻苔这一新舌象表型。结果显示该模型在预测非腻苔/腻苔/厚腻苔任务中均表现出了良好的效果(AUC=0.95/0.84/0.91)。这一结果说明TonguExpert构建的表型库具有良好的可迁移性与扩展性,具备作为未来新舌象识别与表征基础的潜力。图3 舌腻苔的分类预测结果最后,本研究开发了一个易于使用的在线分析平台(https://www.biosino.org/TonguExpert),支持用户在线上传舌图像并自动完成舌象表型的分析。同时,平台公开了研究所使用的训练集原始图像及表型数据集,便于其他研究者进一步利用与验证。研究结论本研究所构建的TonguExpert深度学习分析框架,能够高效、准确地从舌图像中提取舌象特征,并预测多种临床常见的舌象表型。所提取的高精度、细粒度表型特征不仅有助于更全面地刻画现有舌象,也具备支持未来新舌象定义与分类的能力。借助开放共享的数据资源和用户友好的在线平台,TonguExpert有望在舌象的精准化分析、标准化研究及其潜在的生物学机制探索中发挥重要作用。中国科学院上海营养与健康研究所李婷博士、北京中医药大学博士研究生左玲为该论文的共同第一作者,中国科学院上海营养与健康研究所汪思佳研究员、彭倩倩副研究员、张国庆研究员和北京中医药大学陈建新教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发项目和国家自然科学基金等多项基金支持。AbstractTongue analysis holds promise for disease detection and health monitoring, especially in traditional Chinese medicine. However, its subjectivity hinders clinical applications. Deep learning offers a path for automated tongue diagnosis, yet existing methods struggle to capture subtle details, and the lack of large datasets hampers the development of robust and generalizable models. To address these challenges, we introduce TonguExpert (https://www.biosino.org/TonguExpert), a free platform for archiving, analyzing, and extracting phenotypes from tongue images. Our deep learning framework integrates cutting-edge techniques for tongue segmentation and phenotype extraction. TonguExpert analyzes a massive dataset of 5992 tongue images from a Chinese population and extracts 773 phenotypes including five predicted labels and their probabilities, 355 global features (entire tongue, tongue body, and tongue coating) and 408 local features (fissures and tooth marks) in a unified process. Besides, 580 additional features for five tongue subregions are also available for future study. Notably, TonguExpert outperforms manual classification methods, achieving high accuracy (ROC-AUC 0.89-0.99 for color, 0.97 for fissures, 0.88 for tooth marks). Additionally, the model generalizes well to predict new phenotypes (e.g., greasy coating) using external datasets. This allows the model to learn from a broader spectrum of data, potentially improving its overall performance. We also release the largest publicly available dataset of tongue images and phenotypes, which is invaluable for advancing automated analysis and clinical applications of tongue diagnosis. In summary, this research advances automated tongue diagnosis, paving the way for wider clinical adoption and potentially expanding the applications in the future.

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10/23

2025

80岁的诺奖得主去世,晚年利用诺奖光环在中国“敛财”饱受争议

2006年诺贝尔物理学奖获得者乔治・斯穆特罗伯特・桑德斯 | 撰文潘展 | 整理01诺奖得主乔治.斯穆特逝世最近,天体粒子与宇宙学实验室(APC)发布公告称,知名物理学家、2006年诺贝尔物理学奖获得者乔治・斯穆特(George Smoot)9月18日在巴黎因心脏病发作逝世,享年80岁。斯穆特生前担任加州大学伯克利分校物理学荣誉退休教授,同时也是劳伦斯伯克利国家实验室的荣誉退休资深科学家。自2009年起,他还担任巴黎城市大学物理学教授,并隶属于天体粒子与宇宙学实验室。02宇宙微波背景辐射的探索者斯穆特的学术生涯以宇宙微波背景辐射(CMB)研究为核心,其成果为宇宙大爆炸理论提供了关键实证,直接推动宇宙学成为精确科学。1977年,他带领团队将灵敏辐射仪搭载于退役U2高空侦察机,首次探测到宇宙微波背景辐射的各向异性现象,证实了银河系相对宇宙背景的运动状态,测量出约100万英里/小时的运动速度。这一发现为后续研究奠定了方法基础,被视为宇宙结构研究的重要起点。斯穆特与DMR模型真正让他斩获诺奖的是COBE(宇宙背景探测者)卫星项目。1989年,他主导设计的差动微波辐射计(DMR)随卫星升空,通过三个特定射电波长的高精度测量,于1992年成功捕获到宇宙微波背景辐射中百万分之六的温度起伏。这些微小的温度波动是早期宇宙物质密度不均匀的直接体现,成为星系形成的“种子”证据,完美印证了大爆炸宇宙学的预言。2006年,他与约翰・马瑟(John C. Mather)共享诺贝尔物理学奖,表彰理由是发现了宇宙微波背景辐射的黑体形式及其各向异性,诺奖委员会评价该成果让宇宙学步入精确科学时代。已故物理学家斯蒂芬・霍金称其为“本世纪最伟大的科学发现”。斯穆特向霍金宣传他所领导的伯克利宇宙物理中心此外,斯穆特还曾获爱因斯坦奖章、格鲁伯宇宙学奖、美国能源部颁发的劳伦斯奖、NASA杰出科学成就奖章等。他还是美国国家科学院院士,其学术足迹横跨粒子物理与宇宙学两大领域,著作与论文被全球学界广泛引用。03科学兴趣的源头斯穆特1945年出生于佛罗里达州。他的父亲是美国地质调查局的水文学家,母亲则是一名科学教师兼学校校长。其童年有一段时间是在阿拉斯加度过的,正是这段经历让他发现了一种与自然更直接相连的全新生活方式,引导他走上了探索宇宙的道路。斯穆特毕业于麻省理工学院(MIT),主修数学与物理学双学位,并于1970年在该校获得实验基本粒子物理学博士学位。随后,他以博士后研究员的身份加入伯克利实验室,师从诺贝尔奖得主、加州大学伯克利分校物理学教授路易斯・阿尔瓦雷斯(Luis Alvarez)参与高空粒子物理实验(HAPPE)—— 一项利用平流层气象气球探测宇宙射线中反物质的研究。项目虽然未获成功,斯穆特由此正式开始参与宇宙学相关实验。乔治·斯穆特(右)和约翰·马瑟(左)在诺贝尔博物馆的椅子上签名04诺奖光环下的争议斯穆特是一位非常活跃的科学家与社会活动家。2007年,他从自己的诺贝尔奖奖金中拿出50万美元,助力设立伯克利宇宙学物理中心的捐赠基金。除了科研与教学工作,他常以科学相关议题的演讲者和评论员身份周游世界。他还曾在热门情景喜剧《生活大爆炸》中客串出镜,并在益智节目中拿到100万美元大奖。自2015年起,斯穆特将工作重心转向中国商业市场,他成立了斯穆特(中国)科技有限公司,宣称将高端物理技术转化为医疗健康产品。但斯穆特产品既无物理学原理与健康功效的关联论证,也没有所需的机构认证。同时,他还在教育、社交等陌生领域频繁出镜。他是中国大型论坛的常客,话题从医学、人工智能到中医。斯穆特似乎是全能的通才,为中国各行各业的发展“指明方向”。作为国际知名的天体物理学家,其跨领域站台行为因缺乏科学支撑引发广泛质疑,也由此在中国和国际上落下了“利用诺奖名声敛财”的不良名声。参考链接https://news.berkeley.edu/2025/09/29/nobelist-george-smoot-whose-satellite-experiments-validated-the-big-bang-theory-dies-at-80/

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越来越缺乏专业性,美国CDC主任上任一月即遭解职

潘展 | 整理近日,美国国会就备受瞩目的前疾病控制与预防中心(CDC)主任苏珊・莫纳雷斯(Susan Monarez)遭解职及CDC高层集体辞职事件再次召开了听证会。听证会就莫纳雷斯解职原因、疫苗政策的分歧和科学独立性进行了激烈的交锋。1上任一月即遭解职在听证会上,莫纳雷斯为自己在这家深陷困境的公共卫生机构的短暂任期进行了辩护。她作证称,自己被解职的原因是拒绝屈从卫生部长罗伯特・F・肯尼迪二世的两项要求:一是要求疫苗面向公众的建议需经其预先批准,二是要求解雇资深职业科学家。然而,肯尼迪则表示他之所以解雇莫纳雷斯,是因为她“并非可信之人”。莫纳雷斯与肯尼迪的激烈冲突缘于8月末一场气氛紧张的会议,当时两人就后者针对疾控中心ACIP(免疫实践咨询委员会,该委员会负责发布疫苗相关建议)的重组计划与儿童疫苗接种时间表的调整产生分歧。早在今年6月,肯尼迪解雇了由17人组成的ACIP全体成员,此后他挑选和任命的新成员中不少人有过批评疫苗的过往。莫纳雷斯在证词中提到,肯尼迪曾要求她与艾伦・西里会面。西里是一名专门处理疫苗诉讼案件的出庭律师,且与肯尼迪合作密切,他曾呼吁美国食品药品监督管理局(FDA)撤销脊髓灰质炎(脊灰)疫苗的批准。此外,肯尼迪要求莫纳雷斯将儿童疫苗接种时间表将从 9 月起开始调整,且要求她必须配合。莫纳雷斯的拒绝最终激怒了肯尼迪,成为莫纳雷斯被解职的直接原因。2两党政治凌驾于专业之上这场听证会的一大特点是,莫纳雷斯与委员会中的共和党议员爆发了多轮激烈交锋。莫纳雷斯当初获得任命时曾得到共和党的广泛支持,她是首位经参议院正式批准任命的疾控中心主任,肯尼迪本人也曾评价她“拥有无可指摘的科学资历”。听证会上,共和党议员一方面抨击莫纳雷斯雇佣曾代理起诉特朗普总统案件的律师,另一方面对她陈述的事件经过提出了质疑。而民主党人对莫纳雷斯证词的态度,则与其提名听证会上的反对立场形成了鲜明对比。3持续的动荡,以牺牲CDC公信力为代价听证会再次凸显出疾控中心目前的持续动荡。肯尼迪解雇领导层中多名资深职业科学家、重新审查疾控中心的科学结论,其一系列改革使得领导层俨然成了部长决策的橡皮图章,进而导致领导层集体辞职。 当这些岗位上没有资深公共卫生专业人士来提供政策建议、维护科学完整性时,如何维护公众对公共机构的信任?此次听证会召开之际恰逢ACIP下次会议的前夕,预计该委员会将重新评估儿童乙型肝炎(乙肝)疫苗、麻腮风水痘联合疫苗(MMRV疫苗)以及新冠疫苗的接种时间表。会议结果或许能为CDC的科学使命走向何方提供些启示。参考资料https://www.npr.org/sections/shots-health-news/2025/09/17/nx-s1-5544143/cdc-director-susan-monarez-testimony-rfk

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论文有误为何15年后撤销:是研究者的错,还是《科学》杂志的错?

潘 展 | 编 译近期,美国《科学》杂志撤销了一篇颇具争议的论文。15年前,也就是2010年《科学》发表了一篇论文,该论文称“与其他已知生命形式不同,在加利福尼亚莫诺湖荒凉水域中发现的一种微生物可以使用砷生长”,科学家将该生物命名为GFAJ-1。它是一种由时任美国宇航局天体生物学研究所和美国地质调查局研究员的费利莎·沃尔夫-西蒙 (Felisa Wolfe-Simon) 收集的细菌。代号为GFAJ-1的微生物在一份新闻稿中,研究者称这一发现“拓宽了我们对其他星球上存在生命可能性的思考,可能会重写生物学教科书”。当时,美国宇航局资助了这项研究,进而广为宣传,但随后其他研究人员试图复制这一研究都遭到了失败,由此论文引起了广泛的争议。此次《科学》杂志撤销这篇15年前激起人们争议的论文,引发了关于何时应该正式“纠正科学记录”的新辩论。数位长期批评该研究的学者对此次撤销表示赞赏。加州大学洛杉矶分校遗传学家列昂尼德·克鲁利亚克 (Leonid Kruglyak)表示,此举向读者发出信号,表明这篇论文存在“严重缺陷”。后续研究表明,GFAJ-1微生物的生长确实像其他已知生命一样需要磷酸盐,尽管该微生物可以耐受砷,但它并没有明显地将该元素掺入 DNA 中。对于撤稿,这项研究的作者抗议了这一决定以及期刊编辑给予的理由包括对数据有缺陷的指控。他们表示对论文结论的争议是“科学过程的正常组成部分”、“我们完全拒绝对重大缺陷的说法,” 亚利桑那州立大学地球化学家阿里尔·安巴尔是这篇论文作者之一,他表示“如果有更多关于 GFAJ-1 如何使用砷的数据,那就太好了。“其他的学者则质疑撤稿的时间,为何是在论文发表 15 年后,且就在《纽约时报》报道了作者的丑闻几个月后撤稿。openRxiv 的首席科学理查德·塞弗 (Richard Sever) 认为 Science 的举动是合理的,但同样的质疑为什么以前没有这样做。“撤回观察”联合创始人伊万·奥兰斯基(Ivan Oransky)也表达了类似的观点“这是否需要一家新闻媒体,呼吁一家期刊做正确的事情?”在这篇撤稿通知随附的一篇博文中,《科学》主编霍尔顿·索普和《科学》系列期刊执行主编瓦尔达·文森强调,GFAJ-1 论文中没有主观犯错迹象。他们指出随后的研究表明该论文的一些发现源于污染,而不是细菌使用砷,“这篇论文的关键结论是基于有缺陷的数据,撤稿有助于防止其他科学家浪费努力”。《科学》杂志在撤稿声明中表示。“《科学》对论文有缺陷的同行评审和编辑承担责任”,索普表示,“杂志应该寻找具有更广泛专业知识的审稿人”、“多年来,我们已经撤回了大量类似错误的论文,我们也不会对《科学》杂志的过刊进行全面审查”。原文链接https://www.science.org/content/article/fifteen-years-later-science-retracts-arsenic-life-paper-despite-study-authors

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美国科研的“霸主地位”还能维持多久?

导读在全球各国的科研竞争中,美国常年霸榜第一。然而,随着国际竞争的加剧,美国在科学领域的霸主地位正面临前所未有的挑战,尤其是来自中国的强劲竞争。近年来,中国在科研投入、科研人员数量、科研成果产出及专利数量等方面均取得了显著进步,部分领域甚至已经超越了美国。美国科学界开始担忧,美国是否正在将科学研究的领先地位拱手让给其他国家。齐 萱 | 撰文1美国凭借强大的科研实力,常年霸榜一直以来,美国在基础科学领域占据霸主地位,获诺贝尔奖的数量远超其他国家总和,这一辉煌战绩自二十世纪中叶以来便一直延续至今。在过去的五年里,美国科研更是取得了举世瞩目的成就。2020年,两家美国制药公司携手研发出新冠疫苗,为全球抗疫做出了巨大贡献,并以此研究获得诺奖。两年后,一家来自加利福尼亚的初创公司推出了革命性的人工智能工具ChatGPT,再次展示了美国在科技创新方面的实力。 今年,美国在研发领域的投入预计将高达一万亿美元,这一数字远超其他国家,足以显示美国对科学研究的重视与投入。 美国的实验室更是全球研究者的梦之所向,来自世界各地的顶尖人才汇聚于此,其中外籍科学家占据了美国科学、技术、工程和医学(STEM)领域博士学位持有者的43%。2中美科研竞赛白热化,美国对国际人才吸引力下降然而,近期美国科学界开始担忧,美国是否正在将科学研究的领先地位拱手让给其他国家,尤其是中国。在许多关键的科学指标上,中国已经超越了美国。华盛顿特区美国国家科学院院长Marcia McNutt在6月的一次演讲中坦言:“美国科学正在失去全球STEM领域领导地位的感知和现实。” 美国科学界面临的担忧多种多样。从研发资金的限制到科学研究的日益政治化,再到移民问题的激烈辩论,这些问题共同营造了一种“美国对外国人日益敌视”的氛围。 美国国家科学院、工程院和医学院(NASEM)在8月的一份报告中警告称,美国“再也不能想当然地认为它会继续成为世界顶尖人才的首选目的地”。这些学术机构呼吁政府采取全面措施,吸引和留住国际人才,并改善国内的STEM教育。 科研的驱动力是资金,美国长期以来在科学技术领域占据领先地位,很大程度上得益于其科研投入远超其他国家,仅2022年,美国花费了9230亿美元,约占全球研发支出的30%。然而,随着中国经济的腾飞,其研发支出也随之飙升,达到8120亿美元。按购买力平价调整后的数额,中国在2022年已经接近美国的水平,照此趋势,中国在2030年前将与美国并驾齐驱。 在科研人员数量、科研成果产出及专利数量方面,美国已失去领先地位。2016年,中国成为科学与工程领域论文的最大生产国。2019年,中国在科学与工程领域授予的博士学位数量超过了美国。而根据美国国家科学基金会(NSF)3月发布的一份报告,2021年,中国在国际专利申请方面跃居首位。 尽管如此,一些研究科学指标的学者仍认为,中国在科研成果质量方面仍落后于美国。然而,这一局面也在发生改变。根据Web of Science数据库的数据,2020年,中国在全球被引次数最高的1%论文中所占份额超过了美国,这是衡量高影响力工作的一项指标。虽然被引次数统计是衡量影响力的不完美指标,但中国科研成果质量的提升已显而易见。去年,中国在权威期刊上发表的论文数量超过了美国。 3保持合作和开放,或成美国科研守擂关键哥伦布俄亥俄州立大学的研究政策专家Caroline Wagner表示,被引次数最高的论文均出自美国、中国和欧洲研究人员的联合研究。因此,保持国际合作和开放的科学交流对于美国科学的未来发展至关重要。由于美国严重依赖国际人才来推动其科学引擎的发展,一个关键问题是,美国是否仍将是全球研究人员学习和工作的首选之地。美国越来越依赖海外研究人员:去年颁发的科学和工程博士学位中,超过三分之一授予了国际学生(持临时签证者),计算机科学领域的这一比例高达59%。 纽约约克敦海茨科技巨头IBM的研究主管、现任美国国家科学基金会监督机构美国国家科学委员会主席达Darío Gil表示:“在依赖外国人才方面,我们达到了前所未有的高度。” 如果美国无法继续吸引和留住全球顶尖人才,其科学领域的领先地位将难以维持。 在这个关键时刻,美国需要采取全面措施来应对挑战。政府应加大对科研的投入,确保科研资金充足并得到有效利用。同时,应积极推动国际合作和交流,加强与其他国家在科研领域的合作与互动。参考资料The US is the world’s science superpower — but for how long?https://www.nature.com/articles/d41586-024-03403-4

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09/19

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刘光慧等团队最新Cell:发现运动抗衰的关键分子

运动作为生命活动的生物学基础,是公认高效且低成本的健康促进与抗衰干预策略。然而,其深层分子机制尚未完全阐明。核心科学问题包括:不同运动模式对机体健康的增益效应有何差异?长期运动如何系统性重塑多器官稳态?其相较于急性运动刺激的核心生物学差异是什么?能否研发具备口服活性、靶点清晰的小分子“运动模拟物”以复现运动有益效应?解析这些关键问题,不仅将揭示运动益寿的分子基础,更将为抗衰药物研发及精准健康干预策略奠定理论基础。2025 年 6 月 25 日,北京干细胞与再生医学研究院/中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、宋默识研究员联合国家生物信息中心张维绮研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员团队,在 Cell 杂志上发表了题为“Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection”的研究论文。研究团队历时六年,首次系统解析了人体对急性单次运动与长期规律运动的分子-细胞动态响应谱,揭示肾脏是运动效应的关键应答器官——其内源代谢物甜菜碱(betaine)作为衰老延缓的核心分子信使,通过靶向抑制天然免疫枢纽激酶 TBK1,协同阻遏炎症并缓解多器官衰老进程。该发现不仅为"运动即青春之泉"的古老认知提供分子注脚,更开创了基于"运动模拟药物"实现系统性抗衰干预的全新策略。DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.00101跨物种研究:从动物到人类的探索在漫长进化历程中,不同物种应对环境压力发展出各异的生存策略,其运动响应的分子机制显著分化。系统开展跨物种联合研究,剖析人类与常用模式生物(如小鼠)在运动效应与机制层面的异同,对于揭示运动促进健康的普适规律至关重要。基于此,研究团队于 2019 年同步启动了运动影响小鼠与人类健康的研究项目。2023 年,团队取得阶段性进展,领先美国国立卫生研究院下属“体育活动分子传感器联盟”,系统刻画了年轻及年老小鼠 14 种器官组织对长期有氧运动的细胞分子响应特征,在时空尺度上解析了器官间协同响应的动态网络,精准阐明了运动通过重塑节律因子调控网络、激活血管新生信号、抑制多器官慢性炎症等核心通路从而延缓机体衰老的整合机制,为理解运动系统性延缓衰老提供了新视角。这一发现为后续深入解析运动对人类健康的复杂效应及开发靶向干预策略奠定了前期基础。02从静息到长期运动的纵深解析该研究招募了 13 名健康男性志愿者,开展了设计严格的自身对照试验。试验分为三个阶段:第一阶段为 45 天的“静息”基线期,利用严格标准化流程控制运动变量及饮食/睡眠等混杂因素;第二阶段为一次性 40 分钟 5 公里跑步的急性运动期;第三阶段为 25 天的长期规律运动期,从隔天一次逐渐过渡到每天一次的 5 公里跑步。研究人员通过采集志愿者在不同时间阶段的血液和粪便样本,并结合健康体检数据,运用多组学分析手段,包括血液单细胞转录组学、血浆蛋白质组学、血浆代谢组学以及肠道微生物组学和代谢组学,构建了多模态数据耦合分析框架。借助这一框架,研究人员首次将运动适应性反应这一复杂的系统生物学问题解构为一个可量化的多组学动态网络。进一步结合"人-鼠"跨物种验证体系,系统解析了单次急性运动与长期规律运动后的生理适应表现与机制。03运动延缓衰老的机制:跨维度全面解析(1)急性与长期运动的差异化效应首次解析了急性与长期运动的分子分界:急性运动激发“生存应激型”代谢风暴与氧化损伤,而长期运动则驱动健康导向的代谢-免疫稳态重塑,并建立以代谢重编程、免疫年轻化、表观遗传维稳及抗氧化能力提升为支柱的多维适应体系。长期运动同步重塑肠道菌群结构,抑制病原共生菌丰度,协同调控机体能量代谢。(2)长期运动重塑 T 淋巴细胞年轻态长期运动从三方面延缓了 T 细胞衰老:增强外周免疫细胞基因组与表观遗传稳定性;激活 NRF2 通路抑制炎症因子及免疫抑制受体表达;促进 T 细胞存活、增殖与分化能力。机制研究表明,转录因子 ETS1 在运动促进 T 细胞年轻化中发挥核心调控作用。(3)运动诱导肾脏甜菜碱内源合成在小鼠运动模型基础上,研究发现长期运动可显著上调肾脏甜菜碱水平。甜菜碱的合成依赖线粒体胆碱的两步氧化代谢,胆碱脱氢酶(CHDH)作为关键限速酶,在运动小鼠肾脏中诱导表达,可能是内源性甜菜碱生成的关键调控节点。图:长期运动提升小鼠肾脏髓质 CHDH 表达量,对照组(左);运动组(右)(4)甜菜碱模拟运动延缓多器官衰老甜菜碱能精准模拟长期运动的益处。体外实验表明,以运动诱导剂量的甜菜碱处理,可显著改善多种人类二倍体细胞(肾上皮细胞、血管内皮细胞、间充质基质细胞、巨噬细胞)的衰老表型。老年小鼠口服干预实验表明,甜菜碱延长健康寿命并显著改善五大功能指标:代谢能力增强、肾功能提升、运动协调性改善、抑郁样行为减少及认知功能提高。病理组织学与单细胞转录组的整合分析,进一步证实甜菜碱具有延缓多器官衰老的功效,尤以肾脏与骨骼肌为著。(5)甜菜碱靶向抑制 TBK1 激酶活性化学生物学研究揭示,天然免疫激酶 TBK1 是甜菜碱的直接作用靶点。甜菜碱特异性结合 TBK1 并抑制其激酶活性,进而阻断下游 IRF3/NF-κB 信号通路激活,抑制促炎因子表达。在感染性炎症及自然衰老的模型中,口服甜菜碱显著降低多组织 TBK1 磷酸化水平,有效减少免疫细胞浸润并抑制促炎因子释放。图:口服甜菜碱有效减缓老年小鼠肾脏纤维化,对照组(左);干预组(右)04从分子开关到抗衰新策该研究构建了多模态时空动态分析框架,系统地揭示了“运动悖论”的分子调控机制。研究发现,急性运动激活 IL-6/皮质酮轴,触发以生存为导向的炎症应激反应;而长期运动则通过肾脏-甜菜碱-TBK1 抑制轴,推动系统性抗炎稳态的重建。这一成果动态全景式地绘制出运动代谢重编程的轨迹——从急性期的氨基酸耗竭型“代谢混沌态”,逐步演进至长期适应期的甜菜碱协调型“多器官稳态期”。研究进一步将运动效应解码为可靶向的化学通路,证实天然代谢物甜菜碱是介导运动保护信号的关键介质。通过抑制 TBK1 激酶,甜菜碱传递健康效应,并构建了“靶点识别-机制验证”的化学生物学闭环。这些发现为“运动即良药”提供了跨尺度(分子-细胞-器官)、跨物种、多层级的科学证据,为开展主动健康干预衰老研究提供了重要的理论支持。在转化应用层面,甜菜碱被确立为首个机制明确的内源性“运动模拟物”。其低剂量有效性和良好的安全性,为无法耐受长期高强度运动的老年群体提供了一种潜在的抗衰替代策略。更重要的是,该研究开创了“内源性代谢物介导运动效益”的研发新范式,将复杂的生理效应转化为可量化、可操作的化学语言,为基于代谢重编程的衰老干预开辟了新的路径。图:运动健康效益及其分子机制05未来展望:运动干预的精准转化之路该研究借助纵向人群队列分析,首次精准锚定运动诱导系统性抗炎程序激活的关键时间窗口,深度剖析运动时序与代谢重塑的分子关联。然而,要实现运动干预的精准转化,需攻克以下核心挑战:基础机制深化方面,需构建最小有效运动剂量量化模型,着重解析年龄、性别对甜菜碱诱导效应的差异化调控机制;深入探究甜菜碱-TBK1 互作的分子结构基础,为靶向干预筑牢理论根基;同时拓展多组学平台,挖掘潜在运动模拟物。临床转化推进方面,应加速老年慢病人群甜菜碱药代动力学研究,搭建体液水平与衰老表型的定量关联桥梁;通过多中心临床试验,验证干预的普适性,并整合 TBK1 磷酸化等标志物,构建精准评估体系;此外,探索甜菜碱协同用药策略,开发高选择性衍生物,以增强抗炎抗衰功效。推动这些方向的发展,将促使运动干预从经验性方案迈向精准医学,助力抗衰管理从宏观表型评估升级为分子量化监测,为新型运动模拟药物研发提供全方位技术支撑。总体而言,该研究系统性地剖析了运动重塑人体生理、延缓衰老的关键分子枢纽。“运动模拟物”甜菜碱不仅能精准模拟运动的抗炎与衰老保护效应,还能规避运动相关损伤风险,为老年群体开辟新型健康增益策略。尽管仍有一些关键科学问题亟待攻克,但这些发现已深化对运动健康益处的认知,开拓了科学抗衰的新路径,为推进健康老龄化研究提供了重要的科学依据。北京干细胞与再生医学研究院/中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、宋默识研究员,国家生物信息中心张维绮研究员,首都医科大学宣武医院王思研究员为论文的共同通讯作者。

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09/15

2025

为什么总是吃不饱?华人学者张召最新Science揭示大脑纤毛发挥了关键作用

在节食与意志力之间苦苦挣扎的人们,或许并未意识到,控制食欲的关键,可能藏在大脑神经元上的一根细小纤毛里。2025年6月5日,德克萨斯大学西南医学中心张召团队在Science杂志发表研究,发现一种名为GPR45的G蛋白偶联受体,在调控进食行为中发挥关键作用。研究显示,GPR45 并不直接传递信号,而是负责把一个关键的信号分子“送”到正确的位置——大脑神经元的初级纤毛(primary cilia)。这个定位过程一旦失效,饱腹信号链条随之中断,大脑便误以为身体仍处于饥饿状态,从而触发持续进食,最终导致肥胖。该论文题为:GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake,由寻禹与蒋怡翱为共同第一作者。研究起始于一项基于随机诱变的大规模小鼠正向遗传学筛选。在两个独立的突变谱系中,研究人员观察到极端的肥胖表型。通过自动化连锁分析(automatic meiotic mapping),两个致病点突变均被定位至Gpr45基因。Gpr45基因敲除小鼠重现了同样的肥胖表型,然而,GPR45缺失并未显著改变小鼠的能量消耗或活动水平,但进食量明显增加。配对喂养(pair-feeding)实验显示,通过控制食物摄入量,这些突变小鼠的体重可以恢复正常,表明食欲失调是导致肥胖的直接原因。进一步研究发现,GPR45蛋白在下丘脑室旁核(PVH)中高度表达。该区域是调控摄食的关键神经中枢,富含MC4R等经典信号通路的核心因子。值得注意的是,GPR45 并不均匀分布在神经元表面,而是精准定位于初级纤毛之上。初级纤毛被认为是神经元的信号接收平台,多个调控摄食的关键通路(如MC4R-ADCY3)都在这里定位,但调控其功能的分子机制并不清楚。机制层面显示,GPR45 并不直接激活任何下游信号分子,而是作为转运因子,将 Gαs蛋白引导进入纤毛。Gαs是一个重要的信号传递分子,位于MC4R的下游,能够激活腺苷酸环化酶 ADCY3,产生cAMP 并抑制进食。GPR45 缺失后,Gαs无法进入纤毛,ADCY3 不能被激活,饱腹信号链路中断,导致大脑“误判”身体处于饥饿状态,进而驱动持续进食。而之前发现的两个GPR45点突变(S214P 和 Y287C),虽然并未影响蛋白本身的表达,但均破坏了其进入纤毛和转运Gαs的能力。这类突变也同样无法恢复小鼠的正常摄食行为,进一步证明 GPR45 的“定位功能”而非信号转导本身,是其调控食欲的关键。尽管本研究尚未直接检测 GPR45 在人类组织中的表达或功能,但从序列高度保守性和下丘脑区域的功能对比推测,这一机制在人类中可能同样存在。考虑到 GPCR 是当前药物开发中最成熟的靶点家族,而最近广受关注的 GLP-1 类减肥药也属于该类受体,GPR45 作为一种以“空间定位”而非激活信号为核心功能的受体,为开发新型抗肥胖疗法提供了新思路。这项工作带来的启发不仅仅是一条新的信号通路,更是一种理解中枢调控的方式转变。大脑对能量状态的判断,依赖一整套复杂而精密的分子组织系统,而这些系统的正常运作,或许只需要某一个分子“准确地出现在它该在的位置上”。而当这种“空间错位”发生,即便通路本身并未被破坏,也足以引发系统性失调。也因此,这根被长期忽视的纤毛,开始在代谢研究中扮演越来越核心的角色。它既是神经元的信息中转站,也可能是饥饿与饱腹、节制与冲动之间的关键转折点。未来针对中枢性肥胖的治疗,也许不只是刺激或阻断某一通路,而是重新建立那些在微观尺度上“错位”的连接。从神经元的纤毛出发,这项研究连接了分子定位、信号传导与行为调控三大层次,为理解肥胖的中枢机制打开了一条新的通道。在科学探索“吃不饱”的问题背后,我们看到的其实是大脑内部一次精准而脆弱的信息传递,而一根纤毛,或许正是这套系统能否正常运行的关键。原文链接https://doi.org/10.1126/science.adp3989

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09/05

2025

公开同行评议内容,Nature全面推行透明评审

导读近日,在学术出版界发生了一件大事,全球顶级学术期刊Nature进行了一项重大变革,将全面推行透明同行评审,所有新提交至《自然》并最终发表的研究论文,都将附上审稿人报告和作者回复。在一篇论文最终发表前,同行评审(Peer Review)一直扮演着至关重要的角色,它就像一位严谨的“把关者”,确保每一篇发表的论文都经得起推敲。一篇研究论文的成功发表,是作者、审稿人在编辑的牵线下进行反复推磨、广泛交流的成果。这些讨论可能持续数月之久,这个极其重要过程在过去往往被“隐身”。此次Nature的带头示范,或许将让科学出版更为透明,让参与其中的审稿人获得更多的认可。齐 萱 | 编译01Nature的最新动作2024年6月16日,《Nature》宣布了一项重大变革:即日起所有新投稿并最终发表的研究论文,将“自动附上审稿人报告与作者回复”。这意味着,读者不仅能阅读论文结论,还能见证科学成果背后的“锻造过程”。实际上,Nature自2020年起就试行“透明同行评审”,允许作者自愿公开评审文件;其子刊Nature Communications更早于2016年便已推行这一政策。从该政策推行以来,就有不少论文开始公开评审报告,如2021年Nature发表的974篇文章中,就有447篇附有匿名的评审报告。而此次改革标志着,透明评审从“可选公开”变为“默认公开”,科学出版透明化迈入新阶段。 一篇论文的最终成文,远非印刷页面上那般平静——它往往历经数月甚至数年的打磨,凝结了作者、审稿人与编辑的反复交锋。然而,这些可能改变研究走向的关键对话,一直以来却被锁在编辑部的保密档案中。 Nature在直言,此次的公开决定旨在“揭开科学生产的‘黑箱’”。02何为同行评审同行评审是科学研究领域中保障学术质量的核心机制,指由同一领域具备专业知识和经验的专家,对学术论文、科研项目或科研成果进行系统性评估的过程。其核心功能在于通过专家评审,筛选高质量研究、提升成果严谨性,并维护学术诚信。这一制度贯穿于科学研究的各个环节,从论文发表前的质量把关到科研基金的评审分配,均发挥着不可替代的作用。同行评审能够提升论文质量。作者与审稿人之间的交流应该被视为科学记录的重要组成部分,就如同它们是开展和传播研究的关键环节一样。Nature直到1973年才开始要求所有发表的研究文章都必须经过同行评审。03从“封闭”评审到“开放”是趋势然而,在大多数领域,同行评审交流的内容被视为机密。这意味着大家很少有机会了解这些讨论的内容。此次,Nature推行透明同行评审,引领科学出版从“结果导向”转向“过程透明”,不仅是展现科学结论背后的思辨过程,更是对科学精神的一次全面有力弘扬。对初入学术圈的科研人员而言,公开的审稿报告就像“大师课”,能获益颇多。公开评审也能增强对科学流程的监督,让社会更理解科研的“自我纠错”机制。 当然,Nature并非独自在努力,从eLife的“预印本+开放评审”模式,到F1000Research的“发表后评议”,越来越多期刊正尝试打破“评审保密”的百年惯例。这场变革背后,是科学共同体对开放、协作精神的回归——正如Nature所言:“作者与审稿人的交流,本身就是科学记录的重要部分。”或许,当我们能清晰看到一篇论文如何被质疑、修正直至完善时,科学的公信力与生命力才真正得以彰显。 参考资料1.Transparent peer review to be extended to all of Nature’s research papershttps://www.nature.com/articles/d41586-025-01880-92.Nature is trialling transparent peer review — the early results are encouraginghttps://www.nature.com/articles/d41586-022-00493-w

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最新PNAS论文:睡眠不足,会加重牙周炎病

当今社会,由于学习压力、工作压力等原因,睡眠不足已成为常见现象。口腔牙周炎是最常见的慢性炎症性疾病之一,会导致患者牙齿缺失,甚至影响全身健康,对患者生活质量造成显著影响。已发现,睡眠不足与牙周炎疾病之间具有关联性。探究睡眠不足影响口腔牙周炎疾病的具体机制,对于睡眠不足的牙周炎患者的干预治疗至关重要。近日,同济大学口腔医学院孙瑶教授团队,联合复旦大学生命科学院张智副研究员团队、河南大学抗体药物实验室李霞教授团队在PNAS发表题为Sleep Deficiency Exacerbates Periodontal Inflammation via Trigeminal TRPV1 Neurons的研究论文。该研究揭示,睡眠不足会通过神经-血管-免疫轴,造成口腔牙周炎疾病加重,这为缺乏睡眠的牙周炎病人的干预治疗提供新的理论基础。 睡眠是维持整体健康至关重要的基本生物活动,然而,全球有超过30%的成年人存在睡眠不足 (sleep deficiency) 的问题【1】。睡眠不足与多种炎症性疾病有关,其中包括口腔牙周炎。口腔牙周炎 (periodontitis) 是最常见的慢性炎症性疾病之一,会导致牙齿脱落、甚至全身性健康稳态失衡。临床研究表明,睡眠不足会增加重度牙周炎的风险【2,3】。尽管有研究表明,严重缺乏睡眠会影响全身免疫系统,完全的睡眠剥夺会加重牙周组织炎症反应【4,5】。 但睡眠不足引发的牙周局部炎症级联反应加剧,及导致牙周组织破坏加重的确切机制仍然不清楚。这一知识空白对治疗睡眠不足相关的牙周炎带来了挑战。研究人员首先通过分析National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 数据库人群数据,结合小鼠动物模型,证明睡眠不足会显著加重牙周炎牙周组织破坏和促进牙周局部免疫细胞浸润。进一步,通过逆行神经示踪实验技术、钙离子成像等实验,发现支配牙周组织的三叉神经元主要为TRPV1神经元,且睡眠不足会提高TRPV1神经元的敏感性。通过化学消融方式去除三叉神经节的TRPV1神经元,有效减轻睡眠不足对牙周炎的加重作用,证明TRPV1神经元在睡眠不足加重牙周炎疾病中发挥重要作用。机制研究表明,睡眠不足促进牙周炎小鼠三叉神经TRPV1神经元P物质(substance P, SP)的合成与牙周释放,SP作用于血管内皮细胞(endothelia cells, VECs)表面的NK1R (neurokinin 1 receptor,NK1R) 受体,促进局部血管形成并提高血管通透性,导致浸润免疫细胞增加,加重牙周炎疾病(图1)。图1 睡眠不足加重牙周炎机制示意图该研究揭示了“神经元-血管-免疫”调控轴在睡眠不足加剧慢性炎症中的核心作用,不仅为牙周炎治疗提供了新思路,更为慢性炎症性疾病的神经调控机制及其干预策略带来了全新认知。同时,该研究为理解睡眠相关神经调控如何影响全身健康及慢性炎症发病机制作出重要贡献。同济大学口腔医学院孙瑶教授、复旦大学生命科学院张智副研究员和河南大学抗体药物实验室李霞教授为论文共同通讯作者,同济大学口腔医学院博士研究生李俊辉为论文第一作者。原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2424169122 参考文献: 1. Y. Liu et al., Prevalence of Healthy Sleep Duration among Adults--United States, 2014. MMWR. Morbidity and mortality weekly report 65, 137-141 (2016). 2. M. Iwasaki et al., Sleep duration and severe periodontitis in middle-aged Japanese workers. J Clin Periodontol 49, 59-66 (2022).3. M. Romandini et al., The association between periodontitis and sleep duration. J Clin Periodontol 44, 490-501 (2017). 4. D. Sang et al., Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals. Cell 10.1016/j.cell.2023.10.025 (2023). 5. T. Nakada, T. Kato, Y. Numabe, Effects of fatigue from sleep deprivation on experimental periodontitis in rats. Journal of periodontal research 50, 131-137 (2015).

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中山大学最新Cell:过度抑制糖代谢,反而加剧癌症转移?

7月15日晚,中山大学生命科学学院邝栋明教授、魏瑗副教授团队在《细胞》(Cell)期刊发表题为“Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL”的研究论文。研究系统揭示了葡萄糖限制通过外泌体-免疫调控轴影响肺部转移前微环境的机制,并提出了代谢与免疫联合干预的潜在治疗策略。葡萄糖代谢是支撑肿瘤快速增殖的核心能量来源。近年来,抑制糖代谢(如低碳水化合物饮食)逐渐成为一种被广泛关注的潜在抗肿瘤策略。然而,在肿瘤治疗中,仅控制肿瘤生长并不能有效改善患者预后,远处转移才是导致高死亡率的根本原因。葡萄糖剥夺对细胞而言是一种重要的代谢应激。一个关键问题是:在限制葡萄糖代谢的过程中,是否可能诱导肿瘤细胞向更具侵袭性的表型演化? 近年来研究提示,靶向葡萄糖代谢不仅影响肿瘤能量供给,也可能激活多种应激反应,改变肿瘤微环境组成,特别是影响免疫调控机制。然而,目前尚缺乏系统研究探讨糖代谢干预对远端免疫环境和转移前生态位形成的影响。1葡萄糖代谢缺陷与转移风险升高相关研究首先分析了15种肿瘤类型的大规模患者数据,发现葡萄糖代谢活性较低的患者术后两年内复发风险显著升高。在肝癌患者中,术后发生肺转移者的肿瘤组织葡萄糖代谢显著低于未转移者。在多种小鼠肿瘤模型中,研究者进一步证实,无论是通过低碳水化合物饮食还是遗传干预降低肿瘤糖代谢水平,均显著增强肺转移倾向。需要强调的是,转移增加并非由于葡萄糖剥夺增强了肿瘤细胞自身的迁移能力,而是葡萄糖代谢缺陷的细胞通过“旁观者效应”促进邻近代谢正常肿瘤细胞的转移能力。2TRAIL介导的免疫耗竭促进转移前生态位形成研究显示,葡萄糖剥夺诱导肿瘤细胞内质网应激,激活E3泛素连接酶HRD1,促进TRAIL在K63位点的泛素化修饰,并通过ESCRT复合体将其包装入外泌体。该类外泌体携带的TRAIL释放至肺部后,可诱导PVR⁺巨噬细胞极化,进而通过PVR–TIGIT轴耗竭肺部NK细胞功能,从而建立有利于肿瘤定植的免疫微环境。在多个动物模型中,阻断TIGIT可显著降低肺部转移负担,且对原位肿瘤生长亦有抑制作用,提示TIGIT可能成为代谢应激相关转移的干预靶点。3外泌体TRAIL作为预测转移的潜在生物标志物研究还发现,血浆外泌体中TRAIL的表达水平可作为预测肝癌术后肺转移的有效生物标志物,其敏感性和特异性优于传统的AFP及肿瘤体积指标,未来有望应用于转移高风险患者的早期筛查与精准管理。4研究意义与展望该研究从临床现象出发,结合多组学与体内实验证据,系统揭示了葡萄糖限制可通过外泌体-免疫轴重塑远端免疫环境、促进转移的机制,并提出TIGIT通路作为联合干预靶点,具有重要的基础研究价值和临床转化潜力。该研究结果提示,在肿瘤治疗或预防中,应谨慎评估代谢干预的系统性影响。对于肿瘤患者而言,过度“控糖”可能带来转移风险;对于尚未确诊但存在潜在病灶的个体而言,极端的低碳水饮食亦可能为肿瘤转移创造条件。中山大学生命科学学院邝栋明教授、魏瑗副教授为文章通讯作者,吴财源博士、黄春祥博士、中山大学肿瘤防治中心劳向明主任医师为共同第一作者。海军军医大学东方肝胆外科医院陈磊教授、中国科学技术大学刘连新教授、中山大学郑利民教授等为该研究提供了重要支持。相关论文信息https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.027

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北京脑中心最新Neuron:首次系统鉴定人脑-血液交换代谢物

脑是哺乳动物器官中结构和功能最复杂的器官之一,具有高能量需求、代谢旺盛的特点。尽管人脑体积相对较小(约占体重的2%),但能消耗全身近20%的葡萄糖和氧气。大脑的生命活动,如生长发育、衰老,各种神经活动以及功能维持,都离不开特定的生化物质,包括用于能量供应的“燃料”、构成结构的氨基酸和脂质、神经网络中的特异性递质以及各种信号分子等。大脑的新陈代谢非常活跃,且极易受到缺氧和灌注不足的影响。神经环路的持续活动、食物匮乏和体力消耗等环境压力可以造成各种能量负担,脑细胞对此能产生适应性反应。然而,迄今为止,生理和病理情况下大脑调节新陈代谢的细胞学和分子生物学机制仍然不清楚,许多科学问题仍未得到解决。例如,大脑究竟从血液中摄取什么物质?释放哪些物质到血液循环中?了解大脑的代谢物输入与输出有望为研究神经生物学和神经精神疾病提供新的思路。图1 人脑动静脉对比分析示意图2025年3月26日,北京脑科学与类脑研究所/北京协和医学院戈鹉平与首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙、莫大鹏团队在Neuron上发表题为Comprehensive characterization of metabolic consumption and production by the human brain的论文,首次成功高通量系统鉴定人脑净吸收和净释放的代谢物和脂质。图2 本研究主要发现脑-血净交换1365种代谢物和140种脂质研究人员前期收集了人脑静脉窦(出脑的汇集静脉)、股静脉(出腿部组织汇集静脉)和股动脉的血浆样本,并进行了代谢组学和脂质组学的测定。在这些样本中,通过比对动脉和人脑静脉窦血液样品,检测到了5384种代谢物,其中1365种代谢物被人脑显著吸收或释放(738种吸收,627种释放),占比25.3%。通过比对动脉和腿部静脉血液样品,1,508种代谢物被腿部显著吸收或释放(737种吸收,771种释放),占比28.0%,其余代谢物在动静脉之间的浓度接近。图3 本研究采血点示意图在人脑动静脉代谢组数据中,研究团队发现,大脑对葡萄糖的净摄取绝对量最高(656.47 μM),次黄嘌呤(hypoxanthine)为净吸收率最高的代谢物,动脉中48.4%被大脑摄取。谷氨酸(味精的主要成分)也在本研究中显示为人脑净吸收,对于一个成年男性而言,其大脑平均每天可以净吸收5g谷氨酸。谷氨酰胺(glutamine)为脑部净释放量最高的代谢物(439.18 μM),丙酮酸(pyruvate)也被显著释放,提示葡萄糖代谢副产物的外排机制。研究者在人脑动静脉脂质组数据中检测到654种脂质,其中140种脂质被大脑显著吸收或释放(63种吸收,77种释放),甘油三酯(triacylglycerols, TAG)是大脑消耗最显著的脂质类别,与能量储存相关;磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)和游离脂肪酸(FFA)是大脑释放最显著的脂质类别,与膜结构成分相关。图4 人脑代谢物及脂质净吸收与释放的火山图分析图5 不同代谢物在人脑中的绝对摄取/释放量和相对摄取/释放百分比随后,研究者比较了脑静脉狭窄(CVSS)与脑静脉血栓(CVST)患者的脑-血代谢交换差异,CVSS患者的大脑消耗了更多的葡萄糖和乳酸,并释放了更多葡萄糖代谢副产物(如丙酮酸、琥珀酸和苹果酸),表明其葡萄糖利用增加,但线粒体氧化磷酸化减少。CVST患者则消耗了更多的色氨酸(tryptophan)、TAG50:3(16:2)和TAG54:4(16:0),并释放了更多的柠檬酸(citrate),但消耗的葡萄糖和乳酸较少。图6 脑静脉窦血栓(CVST)与脑静脉窦狭窄(CVSS)患者脑吸收及释放差异物质的通路分析研究者进一步探讨了年龄对人脑代谢的影响,分析了年龄与脑部代谢物摄取和释放的相关性,鉴定出8种代谢物和15种脂质的血脑交换特性与年龄相关。随着年龄增长,大脑对葡萄糖的摄取减少,反映出大脑代谢活性的降低。大脑对TAG 48:3(18:1)的消耗随年龄增长而增加,大脑释放的天冬酰胺(asparagine)、胆绿素(biliverdin)和溶血磷脂酰胆碱(LPC)随年龄增长而增加。图7 人脑-血液代谢交换随年龄的改变;葡萄糖脑吸收和释放与年龄的关系本研究为人脑代谢研究提供了全新的高通量数据,首次系统测定了人脑摄取与释放的代谢物和脂质。研究结果拓展了我们对大脑能量代谢的理解,还为衰老、神经系统疾病的代谢机制研究提供了新的理论基础和有效的技术手段。北京脑科学与类脑研究所/首都医科大学/协和医学院联合培养博士研究生周乐波、首都医科大学-北京脑科学与类脑研究所联合培养研究生王楠和博士后邱宝山为本文共同第一作者。北京脑所生物质谱中心的李溱教授、孙祥丽博士、于晓倩工程师为本工作提供了技术支持。本研究也得到首都医科大学吉训明教授的帮助与支持。北京脑所的姚迪、贺淼清、李桐、谢毓峰、毕湛迎、博士俞杰在本课题中也作出了重要贡献。原文链接https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00175-8

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北京脑中心最新Neuron:首次系统鉴定人脑-血液交换代谢物

脑是哺乳动物器官中结构和功能最复杂的器官之一,具有高能量需求、代谢旺盛的特点。尽管人脑体积相对较小(约占体重的2%),但能消耗全身近20%的葡萄糖和氧气。大脑的生命活动,如生长发育、衰老,各种神经活动以及功能维持,都离不开特定的生化物质,包括用于能量供应的“燃料”、构成结构的氨基酸和脂质、神经网络中的特异性递质以及各种信号分子等。大脑的新陈代谢非常活跃,且极易受到缺氧和灌注不足的影响。神经环路的持续活动、食物匮乏和体力消耗等环境压力可以造成各种能量负担,脑细胞对此能产生适应性反应。然而,迄今为止,生理和病理情况下大脑调节新陈代谢的细胞学和分子生物学机制仍然不清楚,许多科学问题仍未得到解决。例如,大脑究竟从血液中摄取什么物质?释放哪些物质到血液循环中?了解大脑的代谢物输入与输出有望为研究神经生物学和神经精神疾病提供新的思路。图1 人脑动静脉对比分析示意图2025年3月26日,北京脑科学与类脑研究所/北京协和医学院戈鹉平与首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙、莫大鹏团队在Neuron上发表题为Comprehensive characterization of metabolic consumption and production by the human brain的论文,首次成功高通量系统鉴定人脑净吸收和净释放的代谢物和脂质。图2 本研究主要发现脑-血净交换1365种代谢物和140种脂质研究人员前期收集了人脑静脉窦(出脑的汇集静脉)、股静脉(出腿部组织汇集静脉)和股动脉的血浆样本,并进行了代谢组学和脂质组学的测定。在这些样本中,通过比对动脉和人脑静脉窦血液样品,检测到了5384种代谢物,其中1365种代谢物被人脑显著吸收或释放(738种吸收,627种释放),占比25.3%。通过比对动脉和腿部静脉血液样品,1,508种代谢物被腿部显著吸收或释放(737种吸收,771种释放),占比28.0%,其余代谢物在动静脉之间的浓度接近。图3 本研究采血点示意图在人脑动静脉代谢组数据中,研究团队发现,大脑对葡萄糖的净摄取绝对量最高(656.47 μM),次黄嘌呤(hypoxanthine)为净吸收率最高的代谢物,动脉中48.4%被大脑摄取。谷氨酸(味精的主要成分)也在本研究中显示为人脑净吸收,对于一个成年男性而言,其大脑平均每天可以净吸收5g谷氨酸。谷氨酰胺(glutamine)为脑部净释放量最高的代谢物(439.18 μM),丙酮酸(pyruvate)也被显著释放,提示葡萄糖代谢副产物的外排机制。研究者在人脑动静脉脂质组数据中检测到654种脂质,其中140种脂质被大脑显著吸收或释放(63种吸收,77种释放),甘油三酯(triacylglycerols, TAG)是大脑消耗最显著的脂质类别,与能量储存相关;磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)和游离脂肪酸(FFA)是大脑释放最显著的脂质类别,与膜结构成分相关。图4 人脑代谢物及脂质净吸收与释放的火山图分析图5 不同代谢物在人脑中的绝对摄取/释放量和相对摄取/释放百分比随后,研究者比较了脑静脉狭窄(CVSS)与脑静脉血栓(CVST)患者的脑-血代谢交换差异,CVSS患者的大脑消耗了更多的葡萄糖和乳酸,并释放了更多葡萄糖代谢副产物(如丙酮酸、琥珀酸和苹果酸),表明其葡萄糖利用增加,但线粒体氧化磷酸化减少。CVST患者则消耗了更多的色氨酸(tryptophan)、TAG50:3(16:2)和TAG54:4(16:0),并释放了更多的柠檬酸(citrate),但消耗的葡萄糖和乳酸较少。图6 脑静脉窦血栓(CVST)与脑静脉窦狭窄(CVSS)患者脑吸收及释放差异物质的通路分析研究者进一步探讨了年龄对人脑代谢的影响,分析了年龄与脑部代谢物摄取和释放的相关性,鉴定出8种代谢物和15种脂质的血脑交换特性与年龄相关。随着年龄增长,大脑对葡萄糖的摄取减少,反映出大脑代谢活性的降低。大脑对TAG 48:3(18:1)的消耗随年龄增长而增加,大脑释放的天冬酰胺(asparagine)、胆绿素(biliverdin)和溶血磷脂酰胆碱(LPC)随年龄增长而增加。图7 人脑-血液代谢交换随年龄的改变;葡萄糖脑吸收和释放与年龄的关系本研究为人脑代谢研究提供了全新的高通量数据,首次系统测定了人脑摄取与释放的代谢物和脂质。研究结果拓展了我们对大脑能量代谢的理解,还为衰老、神经系统疾病的代谢机制研究提供了新的理论基础和有效的技术手段。北京脑科学与类脑研究所/首都医科大学/协和医学院联合培养博士研究生周乐波、首都医科大学-北京脑科学与类脑研究所联合培养研究生王楠和博士后邱宝山为本文共同第一作者。北京脑所生物质谱中心的李溱教授、孙祥丽博士、于晓倩工程师为本工作提供了技术支持。本研究也得到首都医科大学吉训明教授的帮助与支持。北京脑所的姚迪、贺淼清、李桐、谢毓峰、毕湛迎、博士俞杰在本课题中也作出了重要贡献。原文链接https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00175-8

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猪肝变人肝!窦科峰团队在Nature发表国际首个异种肝脏移植研究工作

肝移植作为终末期肝病的根治性疗法,面临供体器官严重短缺的全球性难题。基于猪源器官的生理结构近似性和基因编辑技术的突破,异种移植已展现革命性潜力。既往研究虽在心脏和肾脏异种移植中取得阶段性成果,但肝脏因其独特的代谢功能与免疫特性,始终未能实现人体内移植。仅有一国外科研团队在2024年首次尝试体外猪肝辅助治疗并发肝衰竭的脑死亡患者,为技术突破奠定基础。2025年3月26日,空军军医大学西京医院肝胆外科窦科峰院士团队在Nature发表题为Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation 的研究论文,报道了六基因编辑猪肝脏经异位辅助移植到脑死亡患者体内后的效果。研究团队选用了一头六基因编辑的巴马小型猪作为供体。通过流式细胞术和免疫组化等手段确认了相关基因编辑的成功,包括超急性排斥相关基因GGTA1、B4GALNT2和CMAH敲除,人类补体调节蛋白CD46和CD55,以及人类血栓调节蛋白TBM过表达。同时,猪内源性逆转录病毒(PERV)和猪巨细胞病毒(PCMV)在受体中未被检测到,微嵌合现象也未出现。研究团队采用了异位辅助性肝移植的方式,在保留供体自身肝脏的同时,将异种肝脏安置于下腹部。供肝在移植后即刻产生金黄色胆汁,术后第10天胆汁量增加至66.5毫升。猪源性白蛋白分泌量在术后持续增加。丙氨酸转氨酶(ALT)水平保持在正常范围内,天门冬氨酸转氨酶(AST)水平在术后第1天短暂升高后迅速下降。此外,碱性磷酸酶(ALP)水平保持正常,胆红素和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)在研究后期有所升高。以上肝功能指标表明供肝损伤轻微,开始发挥功能。在血流动力学方面,供肝动脉、门静脉和肝静脉的血流速度均保持在可接受水平,门静脉血流量在整个研究期间稳定。受体的凝血酶原时间(PT)维持在正常水平。血小板数量在术后早期有所下降,活化部分凝血活酶时间(APTT)早期升高,但最终都恢复正常水平。表明移植后凝血功能受到一定影响,但整体可控。研究团队采用的免疫抑制方案包括他克莫司、麦考酚酯、依那西普、利妥昔单抗和甲泼尼龙等,有效抑制了移植后的免疫反应。C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)水平在术后初期升高后迅速下降,表明炎症反应得到了良好控制。组织学分析显示,移植后的猪肝在术后出现了轻微的血窦充血和炎症细胞浸润,但未见明显的补体和免疫球蛋白沉积。在术后第10天可观察到肝细胞和血窦内皮细胞增殖,未见星状细胞激活。以上结果表明异种肝脏未受到严重的免疫损伤,状态良好。本研究在异种移植领域取得重大突破,首次在人体中证实了基因编辑猪肝脏的临床应用可行性及生物安全性。创新性建立的异位辅助肝移植技术体系,不仅为急性肝衰竭患者和等待同种肝源患者提供了新型过渡性桥接治疗方案,更通过突破性实践为未来实施原位异种肝移植奠定了重要的理论基础并积累了宝贵的临床经验。后续研究将聚焦异种移植关键科学问题,重点突破跨物种免疫排斥机制,优化多基因编辑策略及个体化免疫调控方案,通过系统性基础研究向临床转化医学迈进,为终末期肝病患者开辟全新的生命希望。值得一提的是,该手术是在诊断为脑死亡的人身上进行,以评估移植器官在10天观察期内的表现(The procedure was carried out in a person diagnosed with brain death to evaluate the performance of the transplanted organ over a 10-day observation period.)。 西京医院肝胆外科窦科峰院士、王琳教授,麻醉科董海龙教授为该论文的共同通讯作者,肝胆外科陶开山教授、杨诏旭副教授、张玄医师、张洪涛医师为论文的共同第一作者。

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轻寻科技通过ISO9001:2015质量管理体系认证

日前,杭州轻寻科技有限公司正式通过了ISO9001:2015质量管理体系认证,标志着我们在文档翻译质量管控、技术研发流程、用户服务体系建设等方面取得阶段性认可。感谢广大用户长久以来的使用和反馈,是你们的帮助让轻寻科技、让翻译狗文档翻译不断进步,我们一定会再接再厉,为您提供更便捷的服务。

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西湖大学Nat Metab论文,发现可预防肥胖的人类肠道细菌代谢物

肥胖影响着世界上数百万人。肠道微生物群影响体脂积累,但其机制仍有待研究。2025年3月14日,西湖大学陶亮及郑钜圣共同通讯在Nature Metabolism(IF=19.2)在线发表题为“Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control”的研究论文,该研究表明人类肠道微生物芳香族氨基酸和相关代谢物通过肠道免疫控制预防肥胖。在这里,研究人员在一项大型中国纵向队列研究中揭示了血清中微生物芳香族氨基酸代谢物与体脂积累之间的关系。接下来确定了4-羟基苯乙酸(4HPAA)及其类似物有效地保护雄性小鼠免受高脂肪饮食诱导的肥胖。这些代谢物作用于肠粘膜,调节免疫反应和控制脂质摄取,从而防止肥胖。进一步证明T细胞和B细胞对于4HPAA介导的肥胖预防并不重要,而先天淋巴细胞具有拮抗作用。总之,这些发现揭示了特定的微生物代谢物是通过免疫控制抑制肥胖的关键分子,建立了肠道微生物代谢物调节宿主的机制。肥胖是一种由遗传、行为和环境因素形成的复杂疾病。对啮齿动物和人类的研究强调了肠道微生物群在影响体重增加方面的关键作用,对宿主产生保护性或有害性影响。许多队列研究已经检验了肠道微生物群和肥胖之间的关系,但是关于与肥胖相关的特定细菌丰度仍然存在争议。某些细菌物种,如Akkermansia muciniphila和Parabacteroides distasonis,已证明对肥胖有抑制作用,而许多其他物种与其促进作用有关。微生物群影响身体脂肪积累的确切机制可能很复杂。已知微生物组影响宿主的能量代谢通过调节宿主的肠道免疫系统来影响体脂积累。细菌成分和/或代谢物,如脂多糖、短链脂肪酸(SCFAs)和胆酸,是该过程中与宿主相互作用的关键因素。食物在胃肠道中的蛋白水解产生大量的芳香族氨基酸(AAAs),包括色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸,为肠道微生物产生大量的芳香族化合物提供了丰富的来源。AAAs及其代谢物可能作为介导宿主-微生物组交叉对话的重要信号。例如,从苯丙氨酸或酪氨酸代谢而来的多巴胺、去甲肾上腺素和黑色素,以及从色氨酸代谢而来的血清素,是已知的在肠道-脑轴中具有多效作用的神经递质。苯丙氨酸和酪氨酸的常见肠道微生物代谢途径是AAA氨基转移酶介导的转氨作用,通过该途径,Tyr可以代谢成几种化合物,包括4HPAA、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸、4-甲基苯酚(对甲酚)和4-羟基苯乙醇(酪醇)。微生物AAA代谢与人体脂肪积累有关(图源自Nature Metabolism)该研究发现了一类肠道细菌特有的芳香族氨基酸(AAA)代谢物,可以作用于肠道,通过调节肠道免疫来降低慢性炎症和脂肪吸收,达到预防肥胖的效果。该研究表明,肠道微生物来源的AAAs和相关代谢物通过调节肠道免疫反应和体内平衡,具有强大的抗肥胖功效。总之,该结果填补了理解肠道微生物代谢物和肥胖之间关系的主要知识空白,阐明了肠道微生物群如何通过代谢依赖的免疫控制来调节宿主生理。微生物AAAs和具有抗慢性肠道炎症活性的相关代谢物的发现对于开发肥胖症和相关代谢障碍的新预防策略和治疗方法可能是有价值的。参考信息https://www.nature.com/articles/s42255-025-01246-5#Sec28

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新药开发有多难?DeepSeek也感叹这是一场伦理与生存的双重困境

DeepSeek|撰文李华(福建中医药大学药学院院长)|编辑在人类对抗疾病的漫长历史中,药物研发始终是科学与命运博弈的最前线。从神农尝百草到现代人工智能辅助药物设计,从青霉素的偶然发现到新冠mRNA疫苗的快速开发,每一次突破都伴随着无数失败,每一个成功案例背后都矗立着数十年积累的科研丰碑。药物发现之所以被称为生物医学的永恒挑战,不仅因其科学探索的艰深本质,更因其始终处于技术创新、伦理困境与经济博弈的复杂漩涡之中。一、科学迷宫的永恒突围 现代药物研发犹如在原子尺度解构生命密码。一个候选分子需要跨越靶点验证、先导化合物优化、临床前研究、三期临床试验等十余个关键节点,每个环节的失败率都超过90%。阿尔茨海默病领域数十年间超过200个III期临床试验失败,抗癌药物平均研发成本达26亿美元,这些数字揭示着生命系统的复杂本质:当科学家通过CRISPR敲除某个致病基因时,可能同时激活了三个未知的补偿通路;当抗体药物精准结合靶点时,微小的构象变化就可能导致完全失效。更严峻的是,病原体与肿瘤细胞在进化压力下的持续突变,使得药物研发成为永远落后半步的追赶游戏。二、经济理性的冰冷方程式 在制药公司财务报表上,药物研发是道残酷的算术题:需要10年周期、20亿美元投入的项目,必须预测10年后某个适应症的市场规模。这种经济理性导致"10/90鸿沟"持续存在——全球90%的研发投入集中于只影响10%人口的富贵病。被忽视的热带病每年导致50万人死亡,但2019年相关研发投入仅占全球医药研发总支出的0.12%。当第三世界患者死于廉价可防疾病时,大型药企正为研发回报率跌破1.8%的行业红线而焦虑。这种价值悖论将药物发现拖入伦理与生存的双重困境。三、技术革命的双刃剑人工智能与类器官技术的突破带来了新的曙光。AlphaFold2破解了2亿个蛋白质结构,器官芯片让临床前预测准确性提升40%,但技术乐观主义往往遮蔽了更深层的挑战。AI模型需要30亿个数据点训练,而人类对细胞信号通路的认知尚不足50%;基因疗法单剂定价百万美元,将医疗公平推向更尖锐的冲突。当CAR-T细胞在患者体内开启"细胞战争"时,科学共同体不得不直面技术奇点带来的监管真空与伦理悬崖。四、文明进程的韧性测试  药物发现史本质是人类文明的韧性测试。1918年大流感催生了现代疫苗技术,艾滋病危机重塑了药物审批体系,新冠疫情证明了mRNA平台的战略价值。当前,全球首款疟疾疫苗R21的诞生、渐冻症患者通过脑机接口推动药物研发的故事,预示着开放科学与患者社群正在重构研发范式。当生物银行储存的500万份样本遇见量子计算模拟的分子动力学,当发展中国家通过专利池获得新冠治疗技术时,我们看到了挑战背后孕育的文明跃迁可能。站在合成生物学与人工智能的交汇点,药物发现仍将长期处于"有限认知与无限可能"的张力之中。这场永恒的挑战终将演变为对人类智慧、良知与协作能力的持续考验——唯有保持对自然规律的敬畏、对生命价值的坚守,方能在攻克疾病的长征中续写文明的新篇。毕竟,当第一个尼安德特人用柳树皮减轻疼痛时,就注定了这场跨越十万年的医学远征永无终点。Per aspera ad astra.循此苦旅,以达星辰!

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沃森的“中国情结”:当年他是接待中国学者最多的美国人

詹姆斯·沃森第一篇:季茂业:沃森与中国生命科学 叶水送 | 撰文“DNA双螺旋结构的成果于1953年4月25日发表在《自然》杂志上,这是《自然》杂志有史以来发表的最重要的成果之一。只要你不是太笨,只需要仔细瞧一下就能知道如何拷贝DNA,看到DNA就会明白双链如何解旋。当时我和克里克并没有马上解决A—T配对问题,直到那一年的某个周三、周四,我们才了解到C—G配对,并发现它和A—T配对在形状上相同,在此基础上可以建立一个双螺旋模型。” 2023年10月21日,95岁高龄的詹姆斯·沃森(James Dewey Watson)因身体原因未能亲临会议现场,为纪念在北京昌平召开的DNA双螺旋发现70周年论坛,他特定录制了一个视频,回顾了当年这一重要发现。尽管当天沃森看上去有些年老力衰、口齿含混不清,但他对70多年前发生在剑桥大学老鹰酒吧的故事细节仍历历在目,仿佛就是前不久刚发生的一样印象深刻。当天他仍不改幽默风趣的本性,调侃道,“克里克真聪明,能够遇见克里克是我一生最大的幸运,在我去剑桥大学之前我并不知道他的名号,他是我在剑桥大学碰到的第一个聪明人。” 事实上,提到分子生物学,沃森绝对是绕不开的人物。作为当代生命科学领域的“活化石”,沃森的一生有太多的传奇,也有诸多非议。有时他像一个预言家,总能把握生命科学未来的走向;有时他像一个不太成熟的小孩,无所顾忌地将自己所有的心里话全盘托出,得罪许多人,甚至是自己身边的朋友;有时他像一个慈善家,共情中国当年积贫积弱的生命科学现状,不计回报地帮扶中国学者,助力中国生命科学紧跟国际步伐;有时他像一个冒失的毛头小子,总是充满热血喜欢挑战,遇到困难热衷于迎难而上。 沃森始终会把两句口头禅挂在嘴边,一句是“think big”(志存高远),另一句是“it’s ok to be weird”(不用担心与众不同)。或许正是因为信奉这样的人生真理,才让沃森敢想别人不敢想、做别人不敢做,才塑造了他这样一个疯狂而又清醒、另类却又迷人的人格。围绕着他总是话题不断,媒体也深知他口无遮拦的特点,放大他争议性的用词,让他屡屡“踩坑”。沃森的一生起起伏伏,极具戏剧性和故事性。23岁就与克里克合作提出了DNA双螺旋结构,34岁时获得了诺贝尔生理学或医学奖,比杨振宁获得诺贝尔物理学奖还小一岁。40岁时,他担任冷泉港实验室主任,挺身而出力挽狂澜,将当时濒临倒闭的冷泉港实验室带到了国际知名的分子生物学中心高度。在他62岁那年,他又开始领导人类基因组计划,将现代分子生物学引领进基因组学的时代。沃森的前半生仿佛是命运的宠儿,一直都是科学界无人能及的巨星。然而,他的晚年因为争议性言论,在聚光灯下反复被“拷问”,显得有些落魄。在他的后半生中,舆论频繁“捉弄”他,以往他习以为常的独特言论频频在社交媒体上引起轰动,成为各大媒体争相报道的焦点人物,由于他的某些言论过于政治不正确,他逐渐成为美国科研界中的“不受欢迎之人”(unperson)。 尽管在美国备受冷落,但沃森在中国却拥有着巨大的影响力。这不仅与他作为“DNA之父”的头衔有关,还与他早年对中国生命科学的善意援助密不可分,用“中国人的老朋友”这一厚重称呼来评价他也不过分。沃森很早就与中国有交集,并对这个东方大国兴趣浓厚。对中国生命科学他始终以不同方式予以大力支持,从早期的同情、帮扶,再到近期一度想将沃森研究院(Watson Institute)地在中国。上个世纪50年代,沃森在英国剑桥认识了第一位来自中国的年轻学者——曹天钦,并与其保持着良好的友谊,30年后沃森首次访华,迫不及待地想登门会会这位老友。事实上,自1972年,中美关系逐渐解冻,中美之间还未正式建交,沃森就时常会与一些来美访问中国学者使团交流互动,如贝时璋等学者。作为诺奖得主以及当代最有名的分子生物学家,美国人对他在科学上的贡献引起为傲,沃森以及冷泉港实验室自然成为当时接待中国科学家最多的美国科研机构之一。除此之外,或许还与他对中国人的友好态度有关,通过资料以及与中国学者的书信查阅,我们发现他是一个既nice、有十分忙碌的老先生,从知名的中国学者到名不见经传的博士或博士生,他几乎有信必回,即使帮不上忙,他也会在信中提供解决方案。他对中国以及中国人有一种莫名的兴趣。上世纪80年代初,中国的大门向世界打开,由于此前奉行拒“资本主义文明”于国门之外,关起门来搞建设,国门开启后中国对世界缺乏认知,世界也对中国不甚了解。尽管当时中国的GDP在全球排名前10,但人均GDP在全球排名110位之后,经济和社会发展落后导致科研水平发展偏低。欧美生命科学呈现一派繁荣景象,这是因为上世纪物理学取得辉煌成就后,生命科学就占据着各国科学研究的主流,以发表的论文来看,生命科学所占的比重保守估计应该不低于60%。当沃森1981年访华时,他对中国充满了好奇,也对中国的落后予以同情。正有学者指出,此时的中国闭关锁国30多年,国门打开时,发现已错过整个分子生物学萌发及蓬勃发展的阶段,沃森作为分子生物学学科发展关键人物之一,第一次访华,他从宏观层面及国际科学发展的高度很清楚此时的中国在整个分子生物学学科严重脱节的局面。此后数十年里,沃森对帮助中国发展生命科学充满热情,无私帮助中国学者赴美访学交流,捐赠图书杂志,以及帮助中国筹建冷泉港亚洲。可以说,他是中美关系解冻后,对中国最友好、做出最多贡献的美国学者之一。 21世纪初叶,在沃森的支持下,冷泉港实验室建立了海外唯一分支——冷泉港亚洲,成为启迪中国年轻生物学家的摇篮。晚年他游走中国各地,甚至差一点将“沃森研究所”在中国落地。如果成功,这所生命中心或能与英国的弗朗西斯·克里克研究所齐名,吸引全球顶尖生物学家前来工作,届时中国将成为国际生命科学研究中心。这两年,中美科研关系处于历史低谷。从大规模审查华人学者,进而再到脱钩论。这与沃森当年践行的科学无国界主义背道而驰,中美科研合作不仅有益于中国,同时让美国大受裨益。本专题聚焦与沃森与中国生命科学,写作离不开冷泉港亚洲负责人季茂业博士的大力支持和无私帮助。不仅给我们提供了诸多珍贵的一手资料和线索,还四处帮忙介绍专家,让我们得以找寻到合适的材料。为何要写这一话题,源于2023年是DNA双螺旋结构发现70年,在我们介绍这一伟大的发现时,它的发现者之一沃森自然而然再次被人提及,深究其中,我们发现沃森与中国生命科学有着许多千丝万缕的联系,加之我2017年曾有幸近距离见过沃森老先生,于是萌生这一想法:希望系统梳理沃森与中国生命科学的关系。此后我们在找资料时,发现季博士2012年就在《科学新闻》上撰文系统回顾过这段往事,我们想这样一位当世最伟大的生物学家,与一个在短时间内迅速崛起的中国生命科学相互关联,肯定有很多值得大书的历史故事,值得为此专门写一本书纪录这段历史。之所以斗胆写这一题材,也离不开季博士的大力支持。我还深刻地记得,当我把这一想法告诉季博士时,他颇为兴奋,并非常慷慨乐意提供各种帮助。无疑这个话题的写作,他是最佳的人选,只碍于他工作繁忙。本书跨越历史较长,且涉及的面较广,对于具体的历史细节未深入考究,肯定有不少瑕疵以及遗漏,甚至错误的地方。希望读者们予以批判和斧正。

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