翻译在线-PDF/Word/Excel/PPT文档翻译软件推荐-翻译狗

西湖大学最新Cell研究：长期轻断食，小心发量

导读世间安得两全法，不负如来不负卿。长期轻断食的朋友们，也许要在头发和脂肪之间作出一些抉择。12月14日，Cell报道了西湖大学生命科学学院、西湖实验室张兵团队最新研究成果，指出间歇性禁食会诱发激活的毛囊干细胞凋亡，从而抑制毛囊再生和毛发生长。间歇性禁食也就是我们常说的——轻断食。张兵团队主要从事皮肤各类干细胞的调控机制以及皮肤和毛发再生的研究。张兵曾在博士后研究期间发现精神压力导致白发的生物学机制，成为Nature 2020年度十大科学发现之一。面对由黑变白的实验小鼠，当时不少网友产生了共情，纷纷前来询问：“小鼠除了长白发，还脱发了吗？”现在，实验室里，无名鼠辈终究还是丢失了毛发。对人来说，毛囊虽小，但也是“头顶大事”。只是，小鼠实验无法完全模拟人生，张兵说，还有更多问题值得我们深入探索。论文链接www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01311-4随饥饿潜入夜，杀毛囊于无形艺术插画 by 眼眼吃，还是不吃，这是个问题。轻断食绝非只是当下流行，更是一种古老的生活方式。北宋“美食博主”苏轼，反复横跳在吃还是不吃的困扰中。可能是岭南荔枝吃太多了，一天三百颗谁受得了，苏老师决定断食：断酒断肉，断盐酢酱菜，凡有味物，皆断，又断粳米饭，惟食淡面一味。后来到了海南，他干脆尝试辟谷，一种源自道家的断食养生方式。他写道：“元符二年，儋耳米贵，吾方有绝粮之忧，欲与过子共行此法。”其实也透露了生活的艰难，海南米价飞涨，和儿子苏过一起践行轻断食。当下，轻断食变成了全球范围内的健康时尚。多项研究认为，轻断食不仅有助于减重，还可以改善代谢健康、减轻身体炎症、提升大脑注意力。但它对身体的负作用，却很少被提及。张兵在实验室这次，它进入张兵团队的视野，是因为一次意外。2021年夏天，张兵实验室一位参加科研实习的同学，忘记放饲料了，让小鼠整整饿了一天。在后续的毛囊取样观察中，这只小鼠，出现了不少凋亡的毛囊干细胞。事情变得有意思起来，“难道饥饿可以杀死毛囊干细胞？”张兵如此猜想。这只小鼠，也让张兵想起了当下流行的轻断食，因为他自己也在践行。2020年，张兵完成了在哈佛大学5年的博士后工作，加入西湖大学，组建干细胞与再生生物学实验室。面对日渐增加的腰围，张兵决定尝试轻断食，只在一天中的8个小时进食，剩下16个小时不再吃东西。这是最流行的轻断食方式，被称为16/8限时进食。其它常见的轻断食方式还包括隔日断食和每周两天断食等。“如果一次禁食会杀死小鼠毛囊干细胞，那这些常见的轻断食方式会不会影响毛囊的再生和毛发生长？”张兵的推测进一步展开。回到实验室，他们并没有放过这次意外事件，从这个猜想出发，他们着手给小鼠设计了三组不同的进食方案：正常饮食组（AL），16/8限时进食组（TRF），以及隔日禁食组(ADF)。实验开始之前，所有小鼠都被剃掉了原有的毛发。96天之后，正常进食组的小鼠毛发恢复如初，而16/8限时进食组和隔日禁食组都只恢复了部分区域的毛发，而且显得稀稀拉拉。张兵团队最初推论，间歇性禁食组的毛发再生出现问题，是不是因为这些小鼠吃的卡路里总量变少了。这是一种最符合直觉的推断。为了精确检测小鼠的进食量和各种代谢指标，它们被放入一种叫做“代谢笼”的实验装置，看上去像是一个个太空舱。如同要开启一场漫长的星际旅行。假如小鼠也会人类语言，此时的它们也许会来上一句：轻断食的风还是吹到了实验动物中心。实验动物中心，代谢笼实验装置但是，“剧情”很快反转了。事实证明，面对吃的问题，小鼠们一点也不含糊。这些轻断食的小鼠很快学“精”了，几天后就找到了规律，在有食物的时候，它们就会比平时多吃一些。最后，代谢笼的监测数据显示，三组小鼠的食物摄取总量并无显著差异。都是出来“打工”的，干饭鼠不会让自己亏着。“如果吃的卡路里总量是一样的，难道是跟每次的禁食时间长短有关？”猜想又更深入了一步。张兵团队于是进一步调整禁食时间的长短。他们惊奇地发现，当把每天的禁食时间延长到21小时后，小鼠的毛发再生几乎被完全抑制了；而当把每天的禁食时间缩短成12小时后，毛发生长又恢复了正常。有趣的是，这些小鼠吃的卡路里总量，仍然没有明显改变。原来，毛囊干细胞凋亡的严重程度，与禁食时间的长短成正相关。“为什么长时间的断食会杀死毛囊干细胞？”接下来就需要穿越肌理，寻找表象之下的真相。而表皮下的脂肪细胞，恰恰隐藏了最重要的提示。在荧光显微镜下，毛囊被脂肪细胞包裹，仿佛游弋在脂肪之海。随着毛囊干细胞的增殖和分化，毛囊便会潜入这片海域的深处，像树根一样扎下去。然而，随着禁食时间的拉长，毛囊周围的真皮脂肪细胞逐渐在变小。它们像是一个个慢慢泄了气的气球，这是否和毛囊的凋亡存在联系？在禁食阶段，张兵团队观察到真皮脂肪的逐步脂解并释放游离脂肪酸，而毛囊干细胞也随之凋亡。他们继续进行详细的“侦查”工作，通过RNA-seq分析等手段，他们证实禁食小鼠的毛囊干细胞经历了从利用葡萄糖到脂肪酸的代谢转变，而毛囊干细胞的凋亡和脂肪酸氧化导致的线粒体自由氧水平升高有关。这个过程，有一个专业的概念，叫做氧化应激，是指生物体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态。荧光染色显示，脂肪细胞随着禁食时间的拉长而慢慢脂解缩小（箭头所指部分）原来，刚激活的毛囊干细胞抗氧化能力还比较弱，无法适应脂肪酸供能产生的自由氧。这就好像给一台只能烧汽油的发动机加了柴油。这些自由氧在细胞里大搞破坏，导致线粒体瘫痪并释放诱导毛囊干细胞凋亡的信号，最终导致毛囊再生程序的中止。有趣的是，毛囊干细胞的邻居，表皮干细胞有更高的抗氧化能力，而它们就几乎没有没有这样的困扰。既然问题出在过度氧化上，张兵团队于是给经历禁食的小鼠每天使用抗氧化剂，果然，毛囊干细胞的凋亡被有效阻止了，间歇性禁食的小鼠们又开始长毛了。目前，张兵团队正在利用这一研究发现，寻找促进人类毛囊再生和加快生长的新方法。张兵在一次演讲中但这依然没有完全回答最初的问题：禁食究竟是如何导致皮肤真皮脂肪分解的呢？正当研究陷入山重水复，张兵团队在一次实验中意外发现，切除肾上腺的小鼠，即便经历了禁食，毛发生长并没有出现明显的抑制。这给了他们全新的启示——也许，控制真皮脂肪的分解和毛囊再生的“开关”，并不在皮肤系统内部，而是一种由神经内分泌系统参与的更复杂机制？柳暗花明，一个由大脑“发号施令”、多器官参与的过程逐渐浮出水面。首先，饥饿会触发机体的系统反应。1994年，瘦素（Leptin）首次被发现，这是一种由脂肪组织分泌的激素。张兵团队的研究显示，当小鼠经历饥饿时，瘦素分泌减少，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的激活，由肾上腺向血液中释放皮质醇和肾上腺素，这些激素进入皮肤，“指挥”真皮脂肪细胞进行分解，释放出游离的脂肪酸。相比葡萄糖，脂肪酸是一种更高效的能量供给方式。面对饥饿，脂肪细胞并没有“自作主张”，他们“上报”给了中枢神经。而在毛囊这边，它们的再生由毛囊内部的干细胞驱动，这些毛囊干细胞的激活使毛囊进入生长期，从而促进毛发的生长。张兵团队发现，恰恰是刚激活的毛囊干细胞“受不了”脂肪酸代谢。当真皮脂肪细胞分解释放了大量的游离脂肪酸，它们开始围绕在毛囊干细胞周围，迫使其转向脂肪酸氧化代谢。然而，脂肪酸氧化代谢直接导致了激活的毛囊干细胞的凋亡。于是，毛囊的再生活动被按下了暂停键。脂肪（淡黄色部分）分解后释放大量游离脂肪酸，刚苏醒的毛囊干细胞（淡绿色部分）开始凋亡，间歇性禁食让这个过程循环往复“不幸”的是，当小鼠再次进食，静息的毛囊会被再次激活，然后又在下一轮的禁食中凋亡。因此，处于长期间歇性禁食的小鼠，其毛囊干细胞从静息状态不断转向激活状态，而刚激活的毛囊干细胞在禁食中又因为氧化应激而消亡。长期反复的禁食状态，久而久之，就过度地消耗了毛囊干细胞。静息状态的毛囊干细胞就好像是“本钱”。原本，毛囊干细胞在复制时，会复制出一些同样的干细胞，相当于留给“本钱”的部分。但长期反复的调动毛囊干细胞，又让其凋亡，久而久之“本钱”就耗光了。一个由大脑“发号施令”、多器官参与的过程逐渐浮出水面当这一生物学机制逐步明确，张兵团队与郑钜圣团队合作，在校内展开了人群试验。志愿者需要保持间歇性禁食，并在后脑勺剃除一平方厘米的头发，用来观察毛发恢复情况。这算是为科学献出了宝贵的一平方厘米。人群实验同样表明，间歇性禁食导致毛发生长速度明显下降，只是相比小鼠实验而言程度较轻。此外，对人毛囊干细胞和毛囊的体外培养结果也显示，对游离脂肪酸的利用会导致其自由氧的升高和细胞凋亡。西湖大学博士研究生陈晗（右）、刘超（左）和崔诗遥（中）为本次研究的共同第一作者“事故”破案了，“故事”还在继续。“如果从演化的视角来看，对人类的祖先而言，也许吃饱是偶然，饥饿才是常态。”张兵说。面对饥一顿饱一顿的现实，生命体做出了精细化的应对策略，即使是同在皮肤组织中，表皮干细胞和毛囊干细胞也有着各不相同的生存之道。“间歇性禁食，似乎触发了一种古老的刹车机制。“张兵说，“用于暂停身体一些组织器官的再生活动，以适应食物供应的波动。”对很多现代人类而言，饥饿早已不再成为一个问题，但几百万年自然选择的印记仍然刻在我们这副跟远古人一般无二的身体里。轻断食触发了身体内一系列复杂的适应机制，涉及神经系统、内分泌系统，脂肪组织、以及各类干细胞的命运决定。在这个复杂的适应过程中，毛囊的再生和毛发的生长，不小心变成了“牺牲品”。看来，生命也不一定在于折腾，至少对长头发这件事来说。注：本文来自西湖大学。

《癌症传》作者最新力作：无论我们如何努力，我们终将回到细胞

无论我们如何努力，我们终将回到细胞。——鲁道夫·菲尔绍，1858年悉达多·穆克吉｜撰文2017年11月，我目睹自己的朋友山姆·皮逝去，因为他的细胞背叛了其身体。2016年春季，山姆被诊断为患有恶性黑色素瘤。肿瘤最早出现在他的脸颊附近，看起来就像一个硬币大小的痣，表面为紫黑色且周围伴有光晕。山姆的母亲克拉拉是一位画家，夏末在布洛克岛度假时首次注意到了它。她曾经劝说、乞求甚至威胁山姆，让他去皮肤科医生那里检查，但山姆是一名忙碌活跃的大报体育记者，没时间去担心他脸颊上这个讨厌的疙瘩。虽然我不是他的肿瘤科医生，但有一位朋友请我帮忙看看。2017年3月，当我看到山姆并为他做检查的时候，肿瘤已经长成一个拇指大小的长椭圆形肿块，并且有迹象表明肿瘤在皮肤内形成了转移灶。当我触摸到肿块时，他疼得皱起了眉头。面对癌症与见证其移动是两种截然不同的体验。黑色素瘤已经从面部向他的耳部扩散。如果你仔细观察就会发现，它就像在水面行驶的渡船一样，留下一串斑点状的紫色尾迹。即使是山姆，这位一生都在研究速度、运动与敏捷的体育记者，也对黑色素瘤的发展速度感到十分惊奇。为什么，他不停地问我，为什么，为什么，为什么，难道是一个在他的皮肤中静静沉寂了数十年的细胞，突然获得了能在其面部快速扩散与疯狂分裂的特性？但癌细胞并没有“发明”任何这些特性。它们不是重新构建，而是在劫持细胞，或者更准确地说，最适合生存、生长与转移的细胞会被自然选择出来。细胞用来合成生长所需构件的基因与蛋白质，源于涉及胚胎发育初期快速增长的基因与细胞。癌细胞在身体中到处随意游走所使用的通路，是从体内本可以自由移动的细胞中强行征用的。使癌细胞能够无节制进行细胞分裂的基因，是正常细胞中允许分裂基因的扭曲突变版本。简而言之，癌症是细胞生物学在病理镜像中的表现。作为一名肿瘤学家，我首先是一名细胞生物学家，只不过我是通过镜中的反射与倒影来感知正常细胞世界的。 2017年初春，医生给山姆开了一种药，该药可以将其T细胞变成一支军队，以对抗正在他体内肆虐的叛军。想象一下这种场景：在数年甚至数十年的时间里，山姆的黑色素瘤与他的T细胞共存，基本上互不打扰。他的免疫系统对于其体内的恶性肿瘤置若罔闻。每天都有数以百万计的T细胞与黑色素瘤擦肩而过，然后继续前行，这些T细胞就像是对一场细胞灾难视而不见的旁观者。医生给山姆开的药物有望揭开这种肿瘤的隐身衣，并使山姆的T细胞将黑色素瘤识别为“外来”入侵者加以排斥，就像T细胞排斥被微生物感染的细胞一样。原本被动的旁观者将成为主动的执行者。我们正在改造他体内的细胞，使以前看不见的东西能够显现。这种“揭开隐身衣”的药物的发现源自20世纪50年代细胞生物学激进发展的巅峰：人们理解了T细胞用来区分自我与非我的机制，识别出这些免疫细胞检测外来入侵者的蛋白质，发现了正常细胞抵抗这种检测系统攻击的途径，以及癌细胞利用上述检测系统使自己隐身的方式，并且发明出一种能够揭开恶性细胞隐身衣的分子。每一种洞见都建立在既往领悟的基础之上，每一次发现都由细胞生物学家们辛勤习得。几乎是在山姆刚开始治疗时，他的身体中就爆发了一场内战。他的T细胞被癌症所唤醒，用来对抗自己的恶性细胞，从而引发了更多报复性循环。某天早上，由于免疫细胞浸润肿瘤并导致炎症反应，他脸颊上的深红色病灶异常发热；然后，恶性细胞收拾行囊离去，只留下即将熄灭的篝火。几周之后我再次见到他的时候，长椭圆形肿块及其后面的斑点均已消失。取而代之的是垂死的肿瘤残余物，看上去就像一颗干瘪的大葡萄干。山姆的病情已经处于缓解状态。我们共饮咖啡以示庆祝。缓解不仅改善了他的身体状况，还让他在心理上充满了活力。几个星期以来，我第一次看到他脸上忧虑的皱纹舒展开来。他笑了。但是，后来情况发生了变化：2017年4月是一个残酷的月份。攻击其肿瘤的T细胞转向攻击他的肝脏，引发了自身免疫性肝炎，而这种肝炎几乎无法用免疫抑制药物来控制。11月，我们发现之前还处于缓解期的癌症，已经侵入了山姆的皮肤、肌肉与肺部，在这些新器官中隐藏并寻找栖息地，以逃避免疫细胞对其发起的攻击。山姆在这些胜利与挫折中保持着钢铁般的尊严。有时，他那讽刺的幽默似乎就是自己反击的武器：他要把癌症彻底击垮。有一天，当我在新闻编辑室的桌前拜访他时，我询问他是否需要一个私密空间，或许是男卫生间，以便向我展示新发肿瘤出现的地方。他轻松地笑着说：“等我们到洗手间的时候，它就会转移到新的部位。最好趁它还在这里的时候看看。”医生减弱了免疫攻击以控制自身免疫性肝炎，但是随后癌症却复发了。于是他们重新开始用免疫疗法来攻击癌症，可又引发了急性重型肝炎。这就像是在观看某种斗兽比赛：如果把免疫细胞用绳索拴住，它们势必挣脱锁链攻击杀戮。如果放开对免疫细胞的束缚，它们就会无差别攻击癌症与肝脏。我首次触摸到其肿瘤几个月后，山姆在一个冬季的清晨去世了。最终，黑色素瘤完胜。在2019年一个狂风大作的午后，我参加了位于费城的宾夕法尼亚大学举办的一次会议。近千名科学家、医生与生物技术研究人员聚集在斯普鲁斯街的一座砖石礼堂中。他们在那里讨论一项大胆的医学前沿进展：将基因改造的细胞移植到人体内治疗疾病。会上讨论了T细胞修饰、能够将基因传递到细胞内的新型病毒，以及细胞移植领域的下一个重大进展。台上与台下的语言似乎让人感到，生物学、机器人学、科幻小说与炼金术齐聚在一个狂欢之夜，孕育出一些前沿学科交叉融合的成果，例如“重启免疫系统”“治疗性细胞重构”“移植细胞的长期存活”。总之，这是一次关于未来的会议。但是眼前的现实同样重要。坐在我前面几排的是埃米莉·怀特黑德，当时十四岁的她比我的大女儿年长一岁。怀特黑德有一头凌乱的棕色头发，穿着黄黑相间的衬衫与深色裤子，她正处于白血病缓解的第七年。“她很高兴能少上一天课。”怀特黑德的父亲汤姆告诉我。埃米莉在听到这句话时露出了微笑。埃米莉·怀特黑德是第七号患者，她曾经在费城儿童医院接受治疗。几乎所有在场的观众都认识或听说过她，因为埃米莉改变了细胞疗法的历史。2010年5月，埃米莉被诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL）。这种疾病是进展最快的癌症之一，并且往往发生在幼童身上。ALL治疗通常涉及最为激进的化疗方案：采用七八种不同药物的联合治疗，有些药物会被直接注射到脑脊液中，以杀伤隐藏在大脑与脊髓里的癌细胞。治疗会对患者的身体造成附带损害，例如手指与脚趾的永久性麻痹、脑损伤、发育迟缓与危及生命的感染等，因此可能会让人望而却步，但是这种治疗方法可以治愈大约90%的患儿。不幸的是，埃米莉的癌症就属于剩下的10%，标准疗法被证实对其无效。她在接受治疗16个月后白血病复发。埃米莉被列入骨髓移植的名单，而这是唯一能够治愈她的选择，但在等待合适的供体期间，埃米莉的病情出现了恶化。 “医生告诉我不要上网搜索（她的生存率），”埃米莉的母亲卡莉告诉我，“然而，我毫不犹豫就这么做了。”卡莉在网上搜索到的情况令人不寒而栗：早期复发或两次复发的患儿几乎无人幸存。当埃米莉于2012年3月初抵达费城儿童医院时，她几乎所有的器官都被恶性细胞所占据。埃米莉在此接受了斯蒂芬·格鲁普医生的诊治，他是一位温文尔雅且身材魁梧的儿科肿瘤专家，脸上留着的胡须总是在跟随其丰富的表情颤动。随后埃米莉参加了一项临床试验。埃米莉参加的试验涉及将她自己的T细胞输注到其体内。但这些T细胞必须通过基因疗法武装起来，使其能够识别并杀伤她体内的癌细胞。与山姆通过药物来激活体内免疫力不同的是，埃米莉的T细胞是提取后在其身体外生长的。这种疗法由纽约斯隆—凯特琳研究所的免疫学家米歇尔·萨德兰，以及宾夕法尼亚大学的卡尔·朱恩教授首创，他们在以色列科学家泽利格·埃沙尔先前的基础上进行了完善。我们所坐的地方离细胞治疗单元只有几百英尺（1英尺≈ 0.3米），这是一个类似于金库的封闭设施，配备有钢门、无菌室与培养箱。那里有几组技术人员正在忙着处理细胞，细胞则来自数十位参加临床研究的患者，随后这些细胞将被储存在大桶状的液氮罐中。每个液氮罐都会以动画片《辛普森一家》中的某个角色命名，埃米莉的部分细胞就被冷冻在名为“小丑库斯提”的液氮罐内。她的另一部分T细胞在经过人工修饰后，能表达一种识别与杀伤其白血病的基因，这些在实验室培养的细胞以指数级别增长，然后被送回医院并输注到埃米莉的体内。输注过程持续了三天，基本上没有什么意外。当格鲁普医生将细胞滴入其静脉时，埃米莉正在吸吮着冰棒。晚上，她与父母住在附近的一位阿姨家。在前两个晚上，埃米莉让父亲背着她玩游戏。然而，到了第三天，她的情况急转直下：出现呕吐与高热症状。怀特黑德夫妇急忙把她送回医院。埃米莉的病情迅速恶化。她的肾脏功能已经衰竭。埃米莉的意识状态飘忽不定，濒临多器官系统衰竭的边缘。“怎么会这样？”埃米莉的父亲汤姆对我说。六岁的女儿埃米莉被转移到重症监护室，夫妇二人与格鲁普在那里整夜守候。作为治疗埃米莉的内科专家，卡尔·朱恩坦率地告诉我：“我们当时认为她的希望非常渺茫。我给大学的教务长写了一封电子邮件，告诉他首批接受治疗的患儿之一危在旦夕。临床试验已经结束。我把邮件保存在发件箱，但是从未点击过发送键。”宾夕法尼亚大学的实验室技术人员连夜工作以明确发热的原因。他们没有发现感染的证据；相反，他们发现血液中的细胞因子水平升高，而这些分子是活动性炎症释放的信号。特别值得注意的是，一种被称为白介素—6（IL—6）的细胞因子水平几乎是正常值的一千倍。当T细胞杀伤癌细胞时，它们会释放出化学信使风暴，这些分子就像骚乱的人群，疯狂地散发着煽动性的传单。然而，巧的是，朱恩自己的女儿患有一种名为青少年关节炎的炎性疾病。他知道FDA（美国食品药品监督管理局）在四个月前刚刚批准了一种可以阻断IL—6的新药。作为最后的努力，格鲁普急忙向医院药房提出申请，请求允许超适应证使用这种新疗法。药事委员会当晚批准了使用IL—6阻断药物的申请，格鲁普在重症监护室为埃米莉注射了一剂药物。两天后，也就是在她七岁生日那天，埃米莉醒了过来。“嘭。”朱恩医生挥舞着双手说道。“嘭，”他重复道，“它就这样消失了。二十三天后，我们做了一次骨髓活检，她的病情已经完全缓解。”格鲁普告诉我：“我从未见过病情如此危重的患者恢复得这么快。”对埃米莉病情的巧妙处理，以及她惊人的康复能力，拯救了细胞治疗领域。埃米莉·怀特黑德至今仍处于完全缓解状态。她的骨髓与血液中都检测不到癌。她被认为已经痊愈。朱恩告诉我：“如果埃米莉不幸去世，整个试验很可能会被叫停。”而这将使细胞治疗倒退十年甚至更久。在会议的休息期间，朱恩医生的同事布鲁斯·莱文博士带领埃米莉和我参观了医学园区。他是宾夕法尼亚大学T细胞修饰、质控与生产部门的创始主任，也是第一批处理埃米莉细胞的专家之一。这里的技术人员单独或成对工作，他们忙着确认项目清单，优化操作流程，在培养箱之间转移细胞，以及对手部进行消毒。这里几乎可以被视为埃米莉的小型纪念馆。墙壁上贴满了她的照片。八岁的埃米莉，扎着小辫子；十岁的埃米莉，拿着一块奖牌；十二岁的埃米莉，缺了门牙，微笑着站在贝拉克·奥巴马总统身边。在参观过程中的某一时刻，我看到埃米莉本人透过窗户望着街对面的医院。她几乎可以看见位于角落的重症监护室，而埃米莉曾经被困在那里将近一个月。大雨倾盆而下，窗户布满水滴。埃米莉在医院里有三种状态，我非常想了解她会有怎样的感受：今天在宾夕法尼亚大学享受假期的她，照片中在重症监护室里生死未卜的她，以及冷冻在隔壁“小丑库斯提”液氮罐里的她。 “你还记得住院时候的情景吗？”我问道。“不，”她望着外面的雨说，“我只记得离开。”当我看到山姆病情的进退，以及埃米莉·怀特黑德令人惊叹的痊愈时，我知道我也正在见证一种医学的诞生，即细胞被重新用作治疗疾病的工具，而这就是细胞工程。但这也是一个历经数百年故事的重现。我们由细胞单元构成。我们的短板取决于细胞的弱点。尽管细胞工程仍处于萌芽阶段，但我们设计或操控细胞（在山姆与埃米莉的案例中是免疫细胞）的能力，已经成为一种新型医学的基础。如果我们知道如何在不引发自身免疫攻击的情况下，更有效地武装山姆的免疫细胞来对抗其黑色素瘤，他今天会不会还能手拿线圈本为报刊撰写体育报道？这两位新人类是细胞操控与细胞重构的例子。埃米莉的情况表明，我们对于T细胞生物学规律的理解，似乎足以将一种致命疾病遏制十多年，而且，很有希望让她终身获益。山姆的案例反映，对于如何平衡T细胞对癌症和自身的攻击，我们似乎仍然缺乏某些至关重要的洞见。未来会带来什么？请让我澄清一下：我在全书与英文版书名中均使用了“新人类”这个短语。并且我在使用这个短语时对其有非常明确的定义。我指的不是科幻视角下的未来“新人类”：那是一种人工智能增强、机器人技术改良、搭载红外线设备且服用蓝色药丸的生物，他们可以在现实与虚拟世界中幸福地共存，就像身着黑色宽松长袍的基努·里维斯一样。我指的也不是那些“超人类”，他们拥有超越我们当前一切的增强能力与潜能。我指的是一种通过修饰细胞重新构建的人类，他们的外观与感觉（在大多数情况下）与你我十分相似。一位饱受难治性抑郁症煎熬的女性，她的神经细胞（神经元）正受到电极的刺激。一位小男孩正在接受一项实验性骨髓移植，准备用基因编辑细胞治疗其镰状细胞贫血。一位1型糖尿病患者被注入自己的干细胞，而这些干细胞经过再造后能够产生胰岛素，以维持血糖，也就是其身体燃料的正常水平。一位历经多次心脏病发作的八旬老人，被注射了一种可定位至其肝脏的病毒，其能够永久性降低堵塞动脉的胆固醇，从而降低他再次心脏病发作的风险。我想到自己的父亲，如果他被植入了神经元，或者神经元刺激装置，那么他就能保持步态平稳，并且避免跌倒招致的死亡。我发现这些“新人类”以及用于创造他们的细胞技术，要比那些纯属虚构的科幻作品角色更加激动人心。通过极限努力与无尽爱心精雕细琢的科学，以及新颖独特到令人难以置信的技术，我们改变了这些人，以缓解他们的痛苦：例如将癌细胞与免疫细胞融合，以产生治愈癌症的永生化细胞；或者从一个小女孩的身体中提取T细胞，将其用病毒改造为对抗白血病的武器，然后再把此类T细胞回输到她的身体内。我们将在本书的几乎所有章节中见到这些新人类。随着我们学会用细胞重建身体与器官，我们将在现在和未来与新人类相遇，无论是在咖啡馆、超市、火车站和机场，还是在社区和我们自己的家庭中。我们会在堂表亲、祖父母、父母与兄弟姐妹中找到他们，或许甚至是在我们自己身上发现他们的踪迹。19世纪30年代末，科学家马蒂亚斯·施莱登与特奥多尔·施旺提出，所有动植物的组织都是由细胞所构成的，从那时起，一直到埃米莉康复的那个春季，在不到两个世纪的时间里，一种全新的概念席卷了生物学与医学，几乎触及这两门学科的各个方面，并且永远改变了它们。复杂的生物体是由微小、独立、自我调节的单元组成的集合体，如果你愿意的话可以称之为“生命隔间”，或者如荷兰显微镜学家安东尼·范·列文虎克在1676年所说的“生命原子”。人类是由这些生命单元组成的生态系统。我们是像素化的集合体与复合物，我们的存在是合作聚集的结果。我们是由各个部分组成的整体。细胞的发现，以及人体作为细胞生态系统的重构，也宣告了一种基于细胞治疗操控的新型医学的诞生。髋部骨折、心脏停搏、免疫缺陷、阿尔茨海默病、艾滋病、肺炎、肺癌、肾衰竭、关节炎，所有上述问题都可以被重新理解为细胞或者细胞系统功能异常的结果。而所有这些疾病均可以被视为细胞疗法的靶点。基于我们对细胞生物学的新认知，医学的变革可以被大致分为四类。第一类是使用药物、化学物质或物理刺激来改变细胞的属性，也就是它们之间的相互作用、相互交流与行为方式。针对细菌的抗生素、癌症的化学疗法与免疫疗法，以及通过电极刺激神经元来调节大脑中的神经细胞回路都属于这第一类。第二类是细胞在不同机体之间的转移（包括重新回到我们自己的身体），例如输血、骨髓移植与体外受精。第三类是利用细胞合成某种物质，例如胰岛素或者抗体，对疾病产生治疗效果。最近，还出现了第四类变革：对细胞进行基因修饰后再开展移植，以创造具有全新属性的细胞、器官与身体。其中一些疗法，例如抗生素与输血，已经深深根植于医学实践中，以至于我们很少将它们视为“细胞疗法”。但是它们起源于我们对细胞生物学的理解（正如我们很快就会看到的，细菌理论是细胞理论的延伸）。其他一些疗法，例如癌症的免疫疗法，是21世纪的发展成果。此外，还有一些治疗方法非常新颖，例如通过输注修饰干细胞来治疗糖尿病，这样的方法仍然停留在实验阶段。然而，所有这些新旧措施都属于“细胞疗法”，因为它们均在很大程度上依赖于我们对细胞生物学的理解。并且每一次进步都改变了医学的发展方向，也改变了我们对人类存在与生活的认知。 1922年，通过输注从狗的胰腺细胞中提取的胰岛素，一位患有1型糖尿病的14岁男孩从昏迷中苏醒过来，可以说仿佛获得了重生。2012年，当埃米莉·怀特黑德接受CAR（嵌合抗原受体）T细胞输注时，或者在10年后，当首批镰状细胞贫血患者被基因修饰的造血干细胞治愈时，我们正从基因世纪过渡到与之交相辉映的细胞世纪。细胞是生命的基本单元。但是这引出了一个更深层次的问题。“生命”是什么？这可能是生物学中一个形而上学的难题，我们对于生命的界定与理解仍然存在争议。生命的定义无法通过单一属性来概括。正如乌克兰生物学家谢尔盖·索科洛夫所说：“每种理论、假说或观点，都会根据自身的科学兴趣与前提采纳生命的定义。在科学界的讨论中，有数百种常用的传统生命定义，然而却没有一种能够成为共识。”（2009年，索科洛夫不幸在其学术生涯的黄金时期去世，他对于上述问题应该十分清楚，因为这种现状一直令其困扰。他是一位天体生物学家。他的研究涉及寻找地球以外的生命。但如果科学家们仍在努力定义“生命”这个术语本身，那么他们又如何才能发现生命呢？）就目前而言，生命的定义就像一份菜单。它不是孤立的概念，而是一系列事物、一整套行为、一连串过程的集合，具有纷繁复杂的属性。为了生存，有机体必须具备繁殖、生长、新陈代谢、适应刺激与维持其内部环境的能力。复杂的多细胞生物还有我所谓的“涌现”性质:来自细胞系统的性质，例如抵御伤害与入侵的机制、具有特殊功能的器官，甚至包括感知与认知的器官间生理通信系统。而所有这些性质最终都寄托在细胞或细胞系统中并非巧合。因此，在某种意义上，我们可以将生命定义为拥有细胞，并且将细胞定义为拥有生命。这种递归定义并非毫无意义。如果索科洛夫遇到了他寻找的第一个外星生物，例如，一位来自半人马座阿尔法星系的外星人，他可能会询问这个生物是否“有生命”，以及是否符合生命属性的定义。但是他也可能对这个生物提出这样的疑问：“你有细胞吗？”我们很难想象没有细胞的生命，正如无法想象没有生命的细胞。或许这个事实彰显了细胞故事的重要性：我们需要通过细胞来了解人体。我们需要通过它们来理解医学。但最重要的是，我们需要细胞的故事来讲述生命与我们自己的故事。那么，细胞是什么呢？从狭义上讲，细胞是一种充当基因解码机的自主生命单元。基因提供指令，或者说是密码，来构建蛋白质，这些分子在细胞中几乎执行所有工作。蛋白质能够促成生物反应，协调细胞内的信号传递，构建细胞的结构元素，以及通过开启与关闭基因来调控细胞的身份、代谢、生长与死亡。它们既是生物学中的核心执行者，也是让生命成为可能的分子机器。基因携带着构建蛋白质的遗传密码，其物理定位是在一种叫作脱氧核糖核酸（DNA）的双链螺旋分子上，而它在人类细胞中被进一步包装成名为染色体的线团状结构。据我们所知，DNA存在于每个活细胞中（除非它已经被从细胞中移除）。科学家一直在寻找使用DNA以外分子来携带其指令的细胞，例如RNA，但是迄今为止，他们还从未发现过携带RNA指令的细胞。我所说的解码，指的是细胞内分子读取遗传密码中的特定部分，就像管弦乐团中的乐师读取他们各自的乐谱一样，细胞以此方式诠释了它独特的歌曲，从而使基因的指令以实际的蛋白质形式得到呈现。或者，简而言之，基因携带密码，细胞破译密码。细胞因此将信息转化为形式，并将遗传密码转化为蛋白质。脱离细胞存在的基因毫无生命力，只是储存在惰性分子中的说明书，没有音乐家愿意配合演奏的乐谱，无人阅读其中书籍的孤独图书馆。细胞为基因带来物质性与实体性。细胞使基因焕发了生命力。但细胞不仅仅是一台基因解码机。通过合成其基因中编码的一组特定蛋白质，细胞在解读基因密码后就成为一台整合机。细胞使这组蛋白质（以及由蛋白质合成的生物化学产物）相互协同，然后开始协调其功能与行为（细胞运动、新陈代谢、信号传导、营养输送、环境感知），从而获得生命的基本特征。而这种行为反过来又表现为生物体的行为。生物体的新陈代谢取决于细胞的新陈代谢。生物体的繁殖取决于细胞的繁殖。生物体的修复、生存与死亡取决于细胞的修复、生存和死亡。器官或生物体的行为取决于细胞的行为。生物体的生命取决于细胞的生命。最后，细胞还是一台分裂机。正是蛋白质这种细胞内分子，启动了复制基因组的过程。随后细胞的内部组织结构发生了变化。染色体，即细胞的遗传物质所在地，发生分离。细胞分裂是生命的基本与定义特征之一，它推动着生长、修复、再生与最终的繁殖。我一生都在与细胞打交道。每当我在显微镜下看到一个细胞时，那种光彩夺目、熠熠生辉、生机勃勃的感觉，都会让我重温初次见到细胞时的兴奋。1993年秋季的一个周五下午，我作为研究生来到牛津大学阿兰·汤森实验室学习免疫学大约一周后，我将一只小鼠的脾脏磨碎，将带血的混合物加入含有T细胞刺激因子的培养皿中。周末过去之后，我在周一早上打开了显微镜。房间里的光线暗淡，甚至无须拉下窗帘，而牛津城总是如此（如果说万里无云的意大利是为望远镜而生的地方，那么阴霾昏暗的英国似乎就是为显微镜而量身定制）。然后，我把培养皿放在显微镜下。在组织培养基下漂浮着大量半透明的肾形T细胞，它们散发出一种我只能形容为光泽饱满的感觉，这是细胞健康与活跃的迹象。（当细胞死亡时，光泽逐渐变暗，它们会收缩变成颗粒状，或者用细胞生物学的术语来说，就是固缩。） “仿佛眼睛在凝视着我一样。”我自言自语道。然后，令我吃惊的是，T细胞开始移动起来，目的明确地寻找可能需要清除与杀伤的感染细胞。它们彰显出勃勃生机。多年之后，观察人类中细胞革命的发展不免令人陶醉与痴迷。当我首次在宾夕法尼亚大学礼堂外一处灯火通明的走廊里见到埃米莉·怀特黑德时，仿佛她为我打开了一扇跨越时空的大门。我起初接受的是免疫学培训，然后成了干细胞科学家，接着又从事过癌症生物学研究，最后才跻身于医学肿瘤学家之列。埃米莉代表了人们在既往付出的全部心血，这里不仅有我的努力，更重要的是还有成千上万研究人员的辛勤血汗，他们在漫长的日夜里俯视着不计其数的显微镜。她象征着我们想要深入细胞的明亮内核，以及去理解它无穷无尽迷人奥秘的渴望。她承载了我们见证一种新型医学诞生的迫切期望，而这种医学就是基于细胞生物学解析的细胞疗法。我到山姆的病房去看望这位好友，目睹他的病情周而复始地缓解与复发，这让我感受到一种与振奋截然相反的寒意，以及对还有多少知识尚待学习与了解的忧虑。作为一名肿瘤学家，我关注的是那些横行霸道的细胞，它们闯入了本不应该存在的领域，并且不受控制地分裂。这些细胞扭曲并颠覆了我在本书中描述的行为方式。而我需要努力去理解发生这种情况的原因与机制。你们可能认为我是一个陷入颠倒世界的细胞生物学家。细胞的故事已经融入了我的科研工作与个人生活。当我在2020年初至2022年期间奋笔疾书时，新冠疫情继续在全球范围内肆虐。我任职的医院、我迁居的纽约市以及我的故乡到处都充斥着患者与逝者。到了2020年2月，在我所工作的哥伦比亚大学医学中心里，ICU病床上躺满了被自己分泌物淹没的患者，只能通过机械通气来强迫他们的肺部进行呼吸。2020年的初春格外凄凉。纽约成了一个风雨飘摇的大都市，人们在空旷的大街小巷中相互躲藏。2021 年4月和5月，几乎是在疫情暴发后一年，印度才遭受了最致命的病例激增。尸体在停车场、背街小巷、贫民窟与儿童游乐场被焚烧。在火葬场，由于熊熊烈火燃烧得太过频繁且十分迅猛，因此支撑尸体的金属格栅都被腐蚀与熔化。起初，我还坚持在医院出门诊，后来，当就诊的癌症患者寥寥无几时，我就与自己的家人一起居家隔离。凝视着窗外的地平线，我又一次想起了细胞，还有免疫及其遭遇的困扰。耶鲁大学病毒学家岩崎明子告诉我，新冠病毒引起的核心病理是“免疫失调异常触发”，也就是免疫细胞的调节异常。我以前甚至都没听说过这个术语，但是它的影响力让我十分震撼：从本质上讲，这种大流行病也是一种细胞病。是的，虽然病毒无处不在，但是在没有细胞时，病毒是惰性的，不具备生命力。我们的细胞唤醒了瘟疫并使其恢复了活力。为了掌握大流行病的核心特征，我们不仅需要理解这种病毒的特异性，还需要理解免疫细胞生物学及其面临的困扰。在那段时间里，似乎我的所有思绪与状态都与细胞这个主题紧密相连，我不确定有多少内容是根据主观意愿创作的，有多少成分是这个领域迫切需要表达的。在《癌症传》中，我描述过探索治疗或预防癌症的艰辛历程。而《基因传》的写作动力则源自解读与破译生命密码的追求。如今《细胞传》即将带领我们踏上一段非比寻常的旅程，也就是从细胞这个最基本的单元来理解生命。这本书的内容与寻求治愈或破译密码无关。整部作品中不存在特定的对手。其主要人物希望通过了解细胞的解剖、生理、行为，以及它们与周围细胞的相互作用来认识生命。这是一首细胞之歌。他们的医学探索是为了寻觅细胞疗法，利用人体基本构件来重建与修复人体。因此，我只好选择了一种与众不同的叙事结构，而非像既往那样按照时间顺序逐渐展开。书中的每个部分都是围绕复杂生物的基本属性进行探讨。每个部分都是一段微缩的历史，记录一个探索发现的演进过程。每个部分都阐明了生命的一个基本属性（繁殖、自主性、新陈代谢），且它们都存在于一个特定的细胞系统中。每个部分都包含了新型细胞技术的诞生（例如，骨髓移植、体外受精、基因疗法、脑深部电刺激、免疫疗法），这些技术源自我们对于细胞知识的理解，并挑战了我们对人类构成与功能的概念。这本书由各个部分汇集而成：无论是历史与个人经历，生理学与病理学，过去与未来，还是我作为一名细胞生物学家与医生成长的亲身体验，均融合成了一个密不可分的整体。如果你们愿意接受这样的描述的话，那么可以说其组织架构与细胞相仿。当我在2019年冬季开始撰写这部作品时，我最初选择将其敬献给鲁道夫·菲尔绍。我被这位内向、勤奋与谦和的德国医学家所吸引，菲尔绍一直在抵制自己所处时代的病态社会力量，他倡导思想自由，捍卫公共卫生，鄙视种族主义，创办了自己的期刊，为医学开辟出一条独特且自信的道路，并在理解细胞功能障碍，也就是他所说的“细胞病理学”的基础上，开启了对器官与组织疾病的研究。最后，我的故事将重新回到一位朋友，也是正在接受一种新型免疫疗法治疗的癌症患者，以及埃米莉·怀特黑德的身上，这些患者为我们理解细胞与细胞疗法拓展了新思路。他们是体验我们对细胞人体治疗的早期尝试，并且将细胞病理学转化为细胞医学的先行者，虽然取得了一些成功，但也遭遇了一些失败。本书谨献给他们和他们的细胞。

资讯

沃森的“中国情结”：当年他是接待中国学者最多的美国人

西湖大学最新Cell研究：长期轻断食，小心发量

“他将摧毁NIH”，特朗普提名有争议学者掌舵NIH，科学界反应激烈

大脑如何创造我们的精神世界

美国NIH正酝酿一场大变革，经费被砍，机构缩减

美国科研的“霸主地位”还能维持多久？

柳叶刀：世界首例！iPSC干细胞治疗恢复人类视力

《癌症传》作者最新力作：无论我们如何努力，我们终将回到细胞

“中国行动计划”欲重启？这次担忧的不仅是在美华人科学家

中国论文“自引”比例高，或导致全球论文排名有失公正

暨南大学学者最新论文：运动改善焦虑障碍的分子机制

中国年轻人肥胖相关癌症发病率急剧上升，00后是爷爷辈的25倍

Nature重磅：禁食是把双刃剑！禁食后重新进食，会促进干细胞再生，但也增加癌症风险

10个中国人，就有6个感染！北大团队发现，根除幽门螺杆菌，可将胃癌风险降低近20%

斯坦福大学最新研究，这种饮食，仅2个月，生物年龄年轻1岁

2024年生物技术产业，这几个热门方向被广泛看好

年龄增长，肺癌患病风险下降？除了与特定基因有关，还与铁代谢紧密关联

减重15%-20%！新型GLP-1减肥药不仅效果更佳，还能抑制食欲

重大科研突破！复旦大学樊嘉院士团队为癌症免疫治疗提供新思路

浙江大学朱永群与合作者最新Nature论文：细菌放“毒”，绵里藏针